信息测试/xyqljc/feed.html所属权Mon, 30 Aug 2021 14:38:01 +0800Mon, 30 Aug 2021 14:38:01 +0800zh-cnrss 2.0娠相关静脉血栓栓塞症的预防和治疗/list/info/56.htmlMon, 30 Aug 2021 14:38:01 +0800bocms国际妇产科学杂志2020年6月第47卷第3期

叶圣龙,王永清△【摘要】妊娠相关静←脉血栓栓塞症(pregnancyassociatedvenousthromboembolism,PA-VTE)系指妊娠期及产褥期发生的静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)。PA-VTE可以发生在妊娠的不同时期,产褥期风险最高,发生率为产前的2~5倍,尤以产后6周内风险最高。PA-VTE危害极大,目前已成为发达国家孕产妇死亡的重要原因之一。PA-VTE的提出,意在强调其预防和诊治应基于妊娠这一特殊阶段的病理生理学特征,制定专科管理规范。而目前一些国家已有针对PA-VTE的防治指南和共识,但中国仅在少数VTE管理指南中提及对该类疾病的防治,具体防治方案仍不明确,临床中迫切需要制定适合我国妊娠患者VTE预防和治疗的指南,以规范临床实践。本文综述PA-VTE病理生理学特征、临床筛查、预防、治疗和我国临床实践现状。【关键词】静脉血栓栓塞;妊娠并发症;产褥期疾病;抗凝药;指南PreventionandTreatmentofPregnancyAssociatedVenousThromboembolismYESheng-long,WANGYong-qing.DepartmentofObstetricsandGynecology,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100191,ChinaCorrespondingauthor:WANGYong-qing,E-mail:mddoctor@163.com【Abstract】Pregnancyassociatedvenousthromboembolism(PA-VTE)referstovenousthromboembolisminpregnancyandpuerperium.PA-VTEcanoccuratdifferentstagesofpregnancy,withthehighestriskinpuerperium,2-5timesmorelikelytooccurthanpregnancystates,especiallyin6weeksafterdelivery.PA-VTEisextremelyharmfulandhasbecomeoneoftheimportantcausesofmaternaldeathindevelopedcountries.TheproposalofPA-VTEisintendedtoemphasizethatitsprevention,diagnosisandtreatmentshouldbebasedonthepathophysiologicalcharacteristicsofthespecialstageofpregnancy.Atpresent,somecountrieshavereachedaconsensusonthepreventionandtreatmentofPA-VTE,butonlyafewVTEmanagementguidelinesinChinamentionthepreventionandtreatmentofthiskindofdisease,andthespecificpreventionandtreatmentplanisstillunclear.Inclinicalpractice,itisurgenttodevelopguidelinessuitableforthepreventionandtreatmentofpatientsinChina,soastoregulatetheclinicalpracticeinChina.Thisarticleisasystematicreviewofthepathophysiologicalcharacteristics,clinicalscreening,preventionandtreatmentofPA-VTEandthecurrentsituationofclinicalpracticeinChina.【Keywords】Venousthromboembolism;Pregnancycomplications;Puerperaldisorders;Anticoagulants;Guidebooks(JIntObstetGynecol,2020,47:262-266,281)基金项目:国家重点研究发展计划(2016YFC1000208-4)作者单位:100191北京大学第三医院妇产科通信作者:王永清,E-mail:mddoctor@163.com△审校者·综述·静脉血栓栓塞症(venousthromboembolism,VTE)包括深静脉血栓形成(deepvenousthrombosis,DVT)和肺动脉栓塞(pulmonaryembolism,PE),DVT和PE是VTE在不同阶段的表现形式[1]。妊娠及产褥期的诸多生理性改变,使孕产妇同时具▓备静脉血栓形成Virchow三要素,即高凝状态、静脉淤滞和血管损伤,导致该群体生理状态下即可面临血栓高风险,在此基础上,一些病理状态更直接增加了该群体发生VTE的风险。妊娠相关静脉血栓栓塞症(pregnancyassociatedvenousthromboembolism,PA-VTE)系指妊娠期及产褥期特殊生理状态基础上,产科因素与非产科因素共同作用下发生的一类特殊的VTE。妊娠人群发生VTE的风险是非妊娠人群的3~4倍,VTE复发风险是同年龄非妊娠女性的4~6倍。PA-VTE危害极大,PE占孕产妇死亡原因的9%,已成为全世界孕产妇死亡的第二大主要原因和少数发达国家孕产妇的第一大死因。相比羊水栓塞、子痫、继发凝血功能障碍等“不期而遇”的产科灾难性事件,致死性VTE往⊙往是能预测、能预防的,PAVTE的有效防治是现阶段进一步降低孕产妇死亡率最具有潜能的方向。早期识别并预防PA-VTE是防治该病的关◇键,也是目前多国PA-VTE防治策略的共识。正确识别262国际妇产科学杂志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol,June2020,Vol.47,No.3··高危因素,在妊娠早期及时对人群进行VTE风险分层,并根据分层结果匹配合理的预防方案,降低妊娠人群VTE风险,实现基于风险分层的分级精细化管理,可有效预防妊娠不同时期的产科血∑ 栓事件[2-5]。1妊娠期及产褥期生理性高凝的机制及特点1.1高凝状态妊娠期血液处于高凝状态,妊娠晚期最为明显,这种高凝状态本是胎盘剥离后迅速形成血栓达到生理性止血的机制。妊娠后,凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ等促凝血物质增加;而蛋白S、抗凝血酶Ⅲ等抗凝物质下降,妊娠晚期凝血酶原时间(PT)及活动部分凝血活酶时间(APTT)轻度缩短;血浆纤维蛋白原含量比非妊娠妇女增加40%~50%,于妊娠晚期可达4.5g/L[6]。D-二聚体作为反映体内高凝状态与继发纤溶亢进的特异性标志物,在妊娠期显著增高,参考如下:妊娠前<0.5mg/L,妊娠早期(≤13周)≤0.64mg/L,妊娠中期(14~27周)≤2.3mg/L,妊娠晚期(≥28周)≤3.14mg/L[7]。1.2静脉淤滞在血流动力学方面,静脉淤滞为静脉血栓形成提供了条件。妊娠早期(6周起)血容量增加,静脉扩张;妊娠中晚期受增大的子宫压迫,静脉▽血流速度明显降低,出现静脉淤滞状态。妊娠期下肢DVT大多见于左下肢,系右髂动脉压迫左髂总静脉,使左下肢静脉血流淤滞更严重[1,8]。也有学者强调,孕产妇较普通患者更容易出现近端DVT(包括孤立的髂静脉DVT);而孤立的远端小腿DVT却不常见。1.3血管损伤其直接导致血栓形成。在血管损伤的情况下,如妊娠期下肢静脉曲张,存在妊娠期高血压疾病、糖尿病等累及全身血管的并发症和(或)合并症,分娩过程中血管直接损伤等,均可造成血管痉挛、管腔狭窄、血管内皮损伤,最终组织因子释放导致凝血。1.4产褥期生理性高凝基础产褥期本身也面临VTE风险,尤其是在产后7~10d。产后子宫收缩,血液从子宫回流至体循环,妊娠期潴留的组织间液回吸收,导致产后72h循环容量可增加15%~25%,产后2~3周循环容量恢复正常。妊娠期体内潴留的水分经肾排出,产后1周内尿量明显增多,此外产后1周内皮肤排泄功能尤其旺盛,大量排汗。在循环容量变化的基础上,尽管产褥早期循环容量增加,但仍维持高凝状态,纤维蛋白原、凝血酶、凝血酶原于产后2~4周才能降至正常[9]。基于此背景,PA-VTE概念的提出意在强调该类疾病的诊治及处理,应基于妊娠及产褥期特殊的病理生理学特征,设计该人群的专科筛查条目,分级分层管理。治疗上还需系统考虑药物通过胎盘,影响胎儿;产褥期药物经乳汁代谢,影响新生儿;VTE发生时间、妊娠周数与终止妊娠时限等,最终制定专科管理规范。2血栓前状〒态(prethromboticstate,PTS)的筛查与识别体内持续高凝状态而增加血栓形成风险的病理状态称PTS,也称易栓症。除可能发生血栓性〖疾病,妊娠期也可能选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘的微血栓形成,造■成反复着床失败、复发性流产、子痫前期、胎儿生长受限、死胎等不良妊娠结局[10-11]。因此,在临床病史采集过程中需要对不良妊娠结局有所警惕,减少潜在PA-VTE发生的风险。如存在以下情况,则需考虑筛查PTS:①个人血栓形成史,如反复的血栓形成,非常见部位如脑、肠系膜、门静脉、肝静脉血栓栓塞史;新生儿时期的内脏血栓、暴发性紫癜、皮肤出血性坏死等病史;②家族性血栓形成史;③产科不良妊娠结局,如死胎史、重度子痫前期、胎儿生长受限、胎盘早剥、复发性流产史;④其他合并症、并发症,如肝脏疾病、肾病综合征和系统性红斑狼疮等[11]。临床上的PTS分为先天性和获得性。先天性PTS是由于与凝血和纤溶系统相关基因突变造成的,其临床表现主要是血栓家族史、反复的血栓形成、年轻时发生血栓。西方人群中凝血因子VLeiden(FVL)或凝血酶原G20210A突变是先天性PTS主要的基因突变型;而亚洲人群遗传性易栓症主要由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)和抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)缺陷所致。获得性PTS主要包括抗磷脂综合征、获得性高半胱氨酸血症等各种引起血液高凝状态的疾病[12-13]。各种涉及血栓形成的危险因素并非直接作用于形成血栓的凝血系统,而是作用于血栓形成的调节系统。主要包括:①纤溶系统,即纤溶酶原-纤溶酶系统。纤溶酶能降解已形成的纤维蛋白,进而溶解@ 血栓,防止血栓进一步形成,是主要的抗凝系统;②AT-Ⅲ,是主要的血∩栓抑制因子,除抑制凝血酶外,可灭活Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等活化的凝血因子、血浆蛋白和激肽释放酶,防止血管表面血栓形成,肝素可使AT-Ⅲ中和凝血活化因子的速度加快,缺乏AT-Ⅲ时肝素几乎无抗凝作用;③PS和PC,两者都是由肝脏合成的维生素K依赖性糖蛋白。活化的PC能灭活凝血因子Ⅴ、Ⅷ和激活纤溶系统,PS与PC有协同263··国际妇产科学杂志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol,June2020,Vol.47,No.3作用[14]。目前用于检测血栓前状态的指标有:①凝血相关检查(凝血酶时间、APTT、PT、纤维蛋白原和D-二聚体);②获得性PTS指标,包括抗心磷脂抗体(ACA)、抗β2糖蛋白1(β2-GP1)抗体和狼疮抗凝物(LA);③遗传性易栓症指标,包括PC、PS、Ⅻ因子、AT-Ⅲ;④同型半胱氨酸(Hcy)。在病史采集中考虑妊娠妇女的获得性危险因∏素[11]。3PA-VTE的分层与分级管理基于风险分层的分级管理可以有效预防不同时期的产科血栓事件[1]。基于上述观点,美国、加拿大和英国等已制定了各自PA-VTE筛查体系,以判断预防性抗凝治疗的指征和用药时限[1,3,15-16]。在上述指南中,将孕产妇VTE风险因素分为两类:第一类是妊娠相关因素,包括在产前、产时、产后各阶段持续或一过性高危因素;第二类即非妊娠相关因素,包括孕产妇自身因素、遗传性因素、既往病史及合并症等高危因素。2015年英国皇家妇产科学会(RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologists,RCOG)指南制定的PA-VTE评分中涵盖基础危险因素、产科危险因素和暂时性或潜在可逆的危险因素3个方面,并首次参考实际风险值,对妊娠不同时期VTE风险分级分层,加权对各个条目赋予分值,根据评分结果制定预防性抗凝方案,并强调对所有孕产妇在妊娠早期、产时和(或)产后进行VTE危险因素分别评估,妊娠期间如果有相关病情新发或进展则应随即重新评估[1]。基础危险因素包括既往VTE病史,抗凝血酶缺陷、PC缺陷、PS缺陷、FVL突变、凝血酶原基因G20210A突变等遗传性因素,高龄,肥胖,制动,合并抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮等疾病;产科危险因素包括多胎妊娠、卵巢过度刺激、剖宫产、子痫前期、产后出血、早产、辅助生殖技术受孕等;妊娠剧吐、脱水、产科感染和长距离旅行是VTE的暂时性或潜在可逆的危险因素[2,14,17-19]。因认识到产褥期PA-VTE风险更高,强调产褥期对VTE高危因素的重新评估,对有指征预防性抗凝的患者,在排除活动性出血风险后,在阴道分娩后6~12h、剖宫产术后12~24h启动预防性抗凝治疗[1,9]。4PA-VTE的临床诊断妊娠期循环和呼吸等系统的生理性变化(如正常妊娠中晚期也可出现下肢水肿,容量负荷增加可◆致胸闷憋气症状等),使得妊娠阶段的VTE缺乏特异性的临床表现。在诊断上,要顾及胎儿相☆关的辐射暴露风险,使及时诊断PA-VTE受到限制。PA-VTE的早期诊断仍有赖于早期症状体征的识别,包括DVT相关表现:患肢肿胀、疼痛、双下肢粗细不等(腿围相差>1cm)、伴浅静脉曲张、皮肤色素沉着甚至溃疡形成,行走后患肢易疲劳等,以及PE相关表现:呼吸困难、胸痛、咳嗽咯血,颈静脉充盈、搏动及低氧血症等,一旦出现VTE的症状与体征即进入诊断流程[1,20-21]。尽管妊娠期D-二聚体的水平均较非妊娠期明显升高,妊娠期凝血功能中D-二聚体检测值阳性预测价值有限,但其所具有的阴性排除意义仍被众多学者所肯定[6]。彩色多普勒超声(colordopplerultrasound,CUS)具有良好的敏感度和特异度,且无创、易操作、重复性好,仍作为DVT筛查首选。研究发现CUS与传统DVT诊断金标准——静脉造影的结果高度一致。磁共振静脉成像是重要的补充,主要优势在于对盆腔静脉血栓的诊断[1,20-22]。胸片是可疑PE的首选筛查手段,胸片阴性患者行肺通气/灌注(V/Q)扫描,而胸片提示异常则直接进行CT肺动脉造影(computedtomographicpulmonaryangiography,CTPA)。对年轻、健康的孕产妇↑推荐V/Q扫描。对于胸片检查结果阴性,临床怀疑PE的孕产妇多倾向于V/Q扫描。与CTPA相比,V/Q扫描降低了孕产妇的辐射剂量,研究发现V/Q扫描除有很高的阳性诊断率外,对PE有接近100%的阴性预测价值[20,22]。5PA-VTE的预防与治疗5.1抗凝药物的应用PA-VTE选择抗凝药物需同时考虑对孕妇及胎儿的影响。理想的抗凝药物应能满足:不通过胎盘屏障,不经母乳分泌,意外出血风险低,胎儿致畸风险低等。PA-VTE抗凝药物的应用包括VTE的预防及VTE的治疗。预防指征即基于风险分层的分级管理,匹配合理的预防方案,以降低高危人群的PA-VTE风险。而治疗则用于临床诊断存在PA-VTE的患者。文献建议,用于VTE防治的基本方式除抗凝药物外还包括间歇充气压缩装置、弹力袜等物理手段,但物理预防仅在存在药物预防禁忌证的情况下或联合抗凝药物使用,不ζ建议单独用于PA-VTE的防治[16,23]。264国际妇产科学杂志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol,June2020,Vol.47,No.3··低分子肝素(lowmolecularweightheparin,LMWH)是妊娠期B类药物,相对分子质量小,有更强的抗凝血因子Ⅹa的作用,与AT-Ⅲ结合、抗活化凝血因子Ⅹa,减少抑制凝血因子Ⅱa,相比普通肝素(unfractionatedheparin,UFH),LMWH发生出血等并发症的风险更低,发生肝素诱导的血小〓板减少的风险低(0.04%),且不通过胎盘,为安全有效的PA-VTE治疗及预防的首选药物[3,23]。但需警惕LMWH增加产时出血风险,使用LMWH抗凝治疗者应在计划性引产或剖宫产前24h停用。对于局部麻醉及镇痛,也应在停用LMWH24h后。在自然分娩后6~12h或剖宫产术后12~24h可恢复用药[23]。有VTE风险但合并出血风险的患者应避免使用LMWH,并由专业医生进行风险评估。对于以下情况LMWH应禁用或慎用:存〖在血友病、血管性血友病、后天凝血功能障碍等出血性疾病;活动性产前或产后出血;存在如前置胎盘等大出血风险,各种原因所致血小板计数<75×109/L,近4周有急性脑血管事件(出血性或缺血性),严重肾病(肌酐清除率<30mL/min),严重肝病(PT高于正常范围或有门脉系统血管曲张);未控制的高血压(收缩压>200mmHg或舒张压>120mmHg,1mmHg=0.133kPa)[24-25]。PT低于正常值的1.5倍考虑抗凝不足;PT超过正常值的2.5倍考虑抗凝过度。同时观察有无出血倾向,如鼻衄、牙龈出血、尿血、腹内出血、颅内出血及胎盘绒毛膜下血肿等,一旦出现即使凝血参数在适当范围,也提示抗凝过度[23-25]。少数特殊患者使用UFH优于LMWH。因静脉用UFH的半衰期短,且其抗凝作用几乎可被鱼精蛋白完全逆转,故当需要快速逆转抗凝作用时(如分娩或围手术期),UFH是LMWH的合理替代品。对于严重肾功能不全的患者,因LMWH只通过肾脏代谢,而UFH通过肾脏∞和肝脏代谢,UFH可成为LMWH理想的替代品。用药期间通过APTT对UFH进行监测[25-26]。以华法林为代表的抗维生素K类抗凝药物是妊娠期C类药,可通过胎盘,妊娠早期有致畸的风险;华法林还可经乳汁代谢。美国胸科医师协会(ACCP)指南建议华法林不作为产科常规选择的抗凝药物,对需长期使用维生素K拮抗剂者(如心脏瓣膜术后),至少妊娠早期及分娩前使用LMWH或UFH替代[25,27]。目前如利伐沙班、达比加群等新型口服抗凝药物仍有待进一步随机对照研究,提出足够的循证依据。在没有足够数据来评估药物在孕产妇使用中的安全性前,孕产妇应避免使用该类药物。此外,尽管抗血小板药物用于孕产妇预防性抗凝有积极的结果,但其潜在风险仍有争议[3,23,27]。5.2溶栓及取栓治疗溶栓治疗的主要依♀据为通过血栓的迅速溶解,改善静脉回流,可能会减少静脉瓣损伤,从¤而能有效治疗严重的肢体缺血和预防血栓形成后综合征,即表现为腿部肿胀、疼痛、水肿、静脉扩张及皮肤硬化和(或)溃疡形成。因溶栓治疗存在包括出血、流产、早产、胎盘早剥及胎死宫内等风险,特别是在抗凝治疗的近期分娩,将面临凝血功能障碍,所以溶栓治疗需要结合患者的危险因素、发生VTE的孕周、栓子的范围、呼吸-循环情况等进行个体化评估,制定治疗方案,权衡抗凝-溶栓治疗与终止妊娠的时机。高危的PE或出现严重血流动力学障碍时,应考虑静脉输注肝素治疗基础上进行溶栓治疗,因为单纯的抗凝治疗并不能改善已形成的血栓对循环的梗阻作用;中、低危的PE未合并血流动力学障碍,可予单纯LMWH抗凝治疗[23,28]。溶栓药物的主要作用机制是直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原,使其转变为纤溶酶,而纤溶酶可以溶解血栓中的纤维蛋白,从而溶解血栓[21]。目前临床上常用的溶栓药物包括链激酶、尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂或重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinanttissueplasminogenactivator,rt-PA),尤其以后两者为主,rt-PA被列为妊娠C类药物,动物实验中未观察到流产或致畸等不良妊娠结局,但缺乏足够的人体用药观察[29-30]。在产科和血管外科综合评估后可以使用。但产科溶栓用药剂量尚无统一方案。导管接触性溶栓是近20年用于VTE的新方法,系指用介入手段在局部应用溶栓药物。与系统性溶栓比较,其优势在于溶栓更快,从而改善肺血流、恢复血流动力学稳定,用药剂量小且出血风险低[23,28]。但由于治疗过程中的造影剂和射线的暴露,妊娠期不宜使用;产褥期PE患者有指征时可以使用。VTE发生时,孕周远离足月或胎儿已经死亡的病例,尽管存在出血相▃关风险,仍有溶栓指征。手术取栓具有一定母胎死亡率。对于严重影响血流动力学稳定的肺栓塞患者,存在溶栓禁忌,或溶栓治疗效果不佳,有手术取栓的指征,可考虑肺动脉血栓剥离术。因存在移位、增加肢体远端DVT风险及感染等265··国际妇产科学杂志2020年6月第47卷第3期JIntObstetGynecol,June2020,Vol.47,No.3并发症,不常规推荐放置下腔静脉滤器,除非经充分抗凝仍反复发生PE,或分娩前后存在严重的抗凝治疗禁忌时方可考虑使用[23-25]。6我国PA-VTE的临床实践现状目前我国妊娠相关VTE发生率有增加趋势。近年“全面两孩”政策放开后,妊娠人群特点发生变化:高龄妊娠妇女增加;相应妊娠期合并症和并发症增加;辅助生殖技术应用增加[19];因先兆流产、早产、胎膜早破等长期卧床保胎患者增加;由于既往剖宫产率高,剖宫产史所致瘢痕子宫仍是目前剖宫产的首位指征,随之凶险性前置胎盘、产后大出血发生增加[29-30]。其次,随社会经济水平提高,我国妊娠妇女超重◥/肥胖现象增多,生育年龄后移也是需警惕的因素[30]。还应重视我国“坐月子”的传统习俗,产后皮肤排泄功能旺盛,大量褥汗,本是产褥期生理现象,但因“捂月子”、“不能见风”、“慎畏寒”等陈旧观念,又未及时补足水分,导致脱水甚至产褥中暑,加之产褥期缺乏活动,使产褥期VTE风险显著增加。目前我国仍缺乏PA-VTE危险因素、防治策略的高级别证据研究,亦未形成我国防治指南或共识,仅在剖宫产手术的专家共识、抗磷脂综合征诊治指南、肺血栓栓塞症诊治与预防指南等文件中涉及该类患者的防治,但适用人群、药物方案、用药时机、用法用量等具体方案仍未明确,临床实践中仅能参考他国指南,甚至仅凭医生经验。我国目前临床实践中急需对孕产妇使用抗凝药物进行规范,制定适合我国患者PA-VTE预防和治疗指南或共识,以降低该类患者PA-VTE的发生和复发风险,改善生存及妊娠结局。参考文献[1]ReducingtheRiskofVenousThromboembolismduringP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弥散性血管内凝血诊断中国专家共识(2017年版)/list/info/55.htmlMon, 30 Aug 2021 14:28:52 +0800bocms中华血液学杂志⌒2017年5月第38卷第5期

中华医学♀会血液学分会血栓与止血学组DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2017.05.001通信作者:胡豫,华中科技大学同济医学院附属协和医院血液病研究所,430022,Email:dr_huyu@126.comConsensusofChineseexpertsondiagnosisofdisseminatedintravascularcoagulation(version2017)ThrombosisandHemostasisGroup,HematologySocietyofChineseMedicalAssociationCorrespondingauthor:HuYu,InstituteofHematology,UnionHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430022,China.Email:dr_huyu@126.com一、概述弥散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation,DIC)是在许多疾病基础上,致病因素损伤微血管体系,导致凝血活化,全身微血管血栓形成、凝血因子大量消耗并继发纤溶亢进,引起以出血及微循环衰竭为特征的临床综合征。在DIC发生发展的过程中涉及到凝血、抗凝、纤溶等多个系统,临床表现也多样化,容易与其他引起出凝血异常疾病相混淆,因此DIC的诊断仍然ξ 是一项需要丰富专业经验和具有挑战性的工作。二、临床表现DIC不是一个独立的疾病,而是众多疾」病复杂病理过程中的中间环节,其主要基础疾病或诱因包括:严重感染、恶性肿瘤、病理产科、手术及外伤等。除原发疾病临床表现外,尚有DIC各期的临床特点,故临床表现复杂且差异很大。DIC早期高凝状态期,可能无临床症状或轻微症状,也可表现血栓栓塞、休克;消耗性低凝期以广泛多部位出血为主要临床表现;继发性纤溶亢进期:出血更加广泛且严重,难以控制的内脏出血;脏器衰竭期可表现肝肾功能衰竭,呼吸循环衰竭是导致患者死亡的常见原因。DIC典型的临床表现如下:1.出血:自发性、多部位(皮肤、黏膜、伤口及穿刺部位)出血,严重者可危及生命。2.休克或微循环衰竭:休克不能用原发病解释,顽固不易纠正,早期即出现肾、肺、脑等器官功能不全。3.微血◤管栓塞:累及浅层皮肤、消化道黏膜微血管,根据受累器官差异可表现为:顽固性休克、呼吸衰竭、意识障碍、颅内高压、多器官功能衰竭。4.微血管病性溶血:较少发生,表现为进行性贫血、贫血程度与出血量不成比例,偶见皮肤、巩膜黄染。三、实验室检查DIC的实验室检查包括两方面:一是反映凝血因子消耗的证据,包括凝血酶原时间(PT)、部分激活的凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原浓度及血小板计数;二是反映纤溶系统活化的证据,包括纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物(FDP)、D-二聚体、血浆鱼精蛋白副凝固试验(3P试验)。此外,国外近年来开展分子标志物用于DIC早期诊断,发现部分标志物,如TAT可有诊断意义,有望用于临床。四、诊断在DIC诊断中,基础疾病和临床表现是两个很重要的部分,不可或缺,同时还需要结合实验室指标来综合评估,任何单一的常规实验诊断指标用于诊断DIC的价值十分有限。国内早在1986年就首次提出了DIC的诊断标准,2012年修订的《弥散性血管内凝血诊断与治疗中国专家共识》在全国各家医疗机构广泛应用,推进了DIC临床诊治水平的不断提高,但仍存在不能精确定量等缺陷。近年来欧美和日本专家相继制订出多指标的DIC积分诊断系统,包括:国际血栓与止血协会标准(ISTH)、日本卫生福利部标准(JMHW)、日本急⊙诊医学学会标准(JAAM)。但是,这三个标准诊断的准确性和实用性仍存在广泛争议。上述三大积分系统目前在国内临床使用较为混乱,尚无在中国人群对上述三大积分系统进行验证的研究数据。为进一步推进中国DIC诊断的科学化、规范化,统一诊断标准,中华医学会血液学分会血栓与止血学组于2014年起通·362·中华血液学杂志2017年5月第38卷第5期ChinJHematol,May2017,Vol.38,No.5过多中心、大样本的回顾性与前瞻性研究,建立了中国弥散性血管内凝血诊断积分系统(ChineseDICscoringsystem,CDSS)(表1),

该系统突出了基础疾病和临床表现的重要性,强化动态监测原则,简单易行,易于推广,使得有关DIC诊断标准更加符合我国国情。此外,DIC是一个动态的病理过程,检测结果只反映这一过程的某一瞬间,利用该积分系统动态评分将更有利于DIC的诊断。表1中国弥散性血管内凝血诊断积分系统(CDSS)积分项存在导致DIC的原发病临床表现不能用原发病解释的严重或多发出血倾向不能用原发病解释的微循环障碍或休克广泛性皮肤、黏膜栓塞,灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成,不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭实验室指标血小板计数非恶性血液病≥100×109/L80~<100×109/L<80×109/L24h内下降≥50%恶性血液病<50×109/L24h内下降≥50%D-二聚体<5mg/L5~<9mg/L≥9mg/LPT及APTT延长PT延长<3s且APTT延长<10sPT延长≥3s或APTT延长≥10sPT延长≥6s纤维蛋白原≥1.0g/L<1.0g/L分数211101211102301201注:非恶性血液病:每日计分1次,≥7分时可诊断为DIC;恶性血液病:临床表现第一项不参与评分,每日计分1次,≥6分时可诊断为DIC。PT:凝血酶原时间;APTT:部分激活的凝血活酶时间五、鉴别诊断1.血栓性血小板减少性紫癜(TTP):TTP是一组以血小板血栓为主的微血管血栓出血综合征,其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等。遗传性TTP系ADAMTS13基因突变导致酶活性降低或缺乏所致;特发性TTP因患者体内存在抗ADAMTS13自身抗体(抑制物)而导致ADAMTS13活性降低或缺乏;继发性TTP由感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病等因素引发。2.溶血性尿毒症综合征(HUS):HUS是以微血管内溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭为特征的综合征。病变主要局限于肾脏,主要病理改变为肾脏毛细血管内微血栓形成,少尿、无尿等尿毒症表现更为突出,多见于儿童与婴儿,发热与神经系统症状少见。HUS分为流行性(多数有血性腹泻的前驱症状)、散发性(常无腹泻)和继发性。实验室检查:尿中大量蛋白、红细胞、白细胞、管型、血红蛋白尿、含铁血黄素及尿胆素,肾功能损害严重;HUS患者血小板计数一般正常,血涂片破碎红细胞较ω少,血浆ADAMTS13活性无降低。3.原发性纤溶亢进:严重肝病、恶性肿瘤、感染、中暑、冻伤可引起纤溶酶原激活物抑制物(PAI)活性减低,导致纤溶活性亢进、纤维蛋白原减少、其降解产物FDP明显增加,引起临床广泛、严重出血,但无血栓栓塞和微循环衰竭表现。原发性纤溶亢进时无血管内凝血存在,无血小板消耗与激活,因此,血小板计数正常。由于不是继发性纤溶亢进,故D-二聚体正常或轻度增高。4.严重肝病:多有肝病病史,黄疸、肝功能损害症状较为突出,血小板减少程度较轻、较少,凝血因子Ⅷ活性(FⅧ∶C)正常或升高,纤溶亢进与微血管病性溶血表现少见,但需注意严重肝病合并DIC的情况。5.原发性抗磷脂综合征(APS):临床表现包括:血栓形成,习惯性流产,神经症状(脑卒中发作、癫痫、偏头痛、舞蹈症),肺高压症,皮肤表现(网状皮斑、下肢溃疡、皮肤坏死、肢端坏疽)等;实验室检查:抗磷脂抗体抗体(APA)阳性,抗心磷脂抗体(ACA)阳性,狼疮抗凝物质ξ(LA)阳性,BFP-STS相关抗体假阳性,Coomb试验阳性,血小板数减少及凝血时间延长。(执笔:胡豫、梅恒)参与本共识修订讨论的专家(按姓氏拼音排列):白晓川(宁夏医科大学总医院血液科);柴晔(兰州大学第二医院);陈方平(中南大学湘雅医院);程韵枫(复旦大学附属中山医院);戴克胜(苏州大学附属第一医院);丁凯阳(安徽医科大学附属省立医院);丁秋兰(上海交通大学医学院附属瑞金医院);方美云(大连医科大学附属第一医院);冯建明(青海省人民医院);冯莹(广州医科大学附属第中华血液学杂志2017年5月第38卷第5期ChinJHematol,May2017,Vol.38,No.5·363·二医院);顾健(江苏省苏北人民医院);郭涛(华中科技大学同济医学院附属协和医院);韩悦(苏州大学附属第一医院);侯明(山东大学齐鲁医院);胡豫(华中科技大学同济医学院附属协和医院);黄瑞滨(南昌大学第一附属医院);冀学斌(山东大学齐鲁医院);雷平冲(河南省人民医院);李晓静(成都市妇女儿童中心医院);李艳(中国医科〓大学附属第一医院);梅恒(华中科技大学同济医学院附属协和医院);牛挺(四川大学华西医院);彭军(山东大学齐鲁医院);阮长耿(苏州大学附属第一医院);邵秀茹(哈尔滨血液肿瘤研究所);孙竞(南方医科大学南方医院);王书杰(中国医学科学院北京协和医院);王晓敏(新疆维吾尔自治区人民医院);王学锋(上海交通大学医学院附属瑞金医院);吴竞生(安徽医科大学附属省立医院);吴润晖(首都医科大学附属北京儿童医院);薛峰(中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院);杨林花(山西医科大学第二医院);杨仁池(中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院);余自强(苏州大学附属第一医院);张广森(中南大学湘雅二医院);张磊(中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院);张晓辉(北京大学人民医院□ 血液病研究所);赵永强(中国医学科学院北京协和医院);周郁鸿(浙江中医药大学附属第一医院);周泽平(昆明医科大学第二附属医院);朱宏丽(解放军301医院)(收稿日期:2017-03-07)(本文编辑:徐茂强)·读者·作者·编者·本刊对来稿中统计学处理的有关要求1.统计学符号:按GB3358—1982《统计学名词及符号》的有关规定,统计学符号一律采用斜体。2.研究设计:应告知研究设计的名称和主要方法。例如:调查设计分为前瞻性、回顾性还是横断面调查研究;实验设计应告知具体的设计类型,如自身配对设计、成组设计、交叉设计、析因设计、正交设计等;临床试验设计应告知属于第几期临床试验,采用了何种盲法措施等。主要做法应围绕重复、随机、对照、均衡4个基本原则概要说明,尤其要告知如何控制重要非试验因素的干扰和影响。3.资料的表达与描述:用均数±标准差(x±s)表达近似服从正态分布的定量资料,用中位数(四分位数间距)[M(QR)]表达呈偏态分布的定量资料。用统计表时,要合理安排纵横标目,并将数据的含义表达清楚。用统计图时ζ ,所用统计图的类型应与资料性质相匹配,并使数轴上刻度值的标法符合数学原则。用相对数时,分母不宜小于20,要注意区分百分率与百分比。4.统计学分析方法的选择:对于定量资料,应根据所采用的设计类型、资料所具备的条件和分析目的,选用合适的统计学分析方法,不应盲目套用t检验和单因素方差分析。对于定性资料,应根据所采用的设计类型、定性变量的性质和频数所具备的条件及分析目的,选用合适的统计学分析方法,不应盲目套用χ2检验。对于回归分析,应结合专业知识和散布图,选用合适的回归类型,不应盲目套用简单直线回归分析;对具有重复实验数据检验回归分析资料,不应简单化处理;对于多因素、多指标资料,要在一元分析的基础上,尽可能运用多元统计分析方法,以便对各因素之间的交互作用和多指标之间的内在联系做出全面、合理的解释和评价。5.统计结果的解释和表达:当P<0.05(或P<0.01)时,应表述为对比组之间的差异有统计学意义,而不应表述为对比组之间具有显著性(或非常显著性)差异;应写明所用统计学方法的具体名称(如:成组设计资料的t检验、两因素析因设计资料的方差分析、多个均数之间两两比较的q检验等),统计量的具体值(如t=3.45,χ2=4.68,F=6.79等);在用不等式表示P值的情况下,一般情况下选用P>0.05、P<0.05和P<0.01表达方式,无须再细分为P<0.001或P<0.0001。当涉及总体参数(如总体均数、总体率等)时,在给出显著性检验结果的同时,应再给出95%可信区间。6.样本数(病例数)小于20例的临床研究,原则上不进行统计学分析。本刊编辑部

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新型冠状病毒肺炎相关静脉血栓栓塞症防治建议(试行)/list/info/54.htmlMon, 30 Aug 2021 14:17:59 +0800bocms中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组 中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会 全国肺栓塞与肺血管病防治协作组 全国肺栓塞与深静脉血栓形成防治能力建设项目办公室 通信作者:翟振国,中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心,北京100029,Email:zhaizhenguo2011@126.com;李承红,江汉大学附属医院呼吸与危重医学科,武汉430000,Email:15827636399@163.com;王辰,中国医学科学院 北京协和医学院,北京100730,Email:cyh-birm@263.net DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2020.11.000  新型冠状病毒肺炎(Novel Coronavirus Pneumonia,NCP)是一种新型的呼吸道传染病。2019年12月以来,我国湖北省武汉市陆续发现了NCP患者,随着疫情的蔓延,我国其他地区及境外也陆续发现了此类病例。在一线临床医师的实践中,发现将近20%的NCP患者会出现凝血功能异常,几乎所有的重型和危重型患者存在凝血功能紊乱[1-2]。重症感染或脓毒血症所导致的急性炎症反应可以通过多种途径影响凝血和纤溶功◇能,包括循环蛋白C和抗凝血酶-Ⅲ水平下降,纤溶酶原激活物抑制剂-1水平的上调等因素,最终导致凝血级联反应的活化和纤溶过程的抑制,从而进一步促进血栓形成。部分NCP患者在疾病进展过程中病情突然恶化,D-二聚体显著升高,甚至出现猝死。对此,要关注是否存在深静脉血栓形成(DVT)脱落后发生肺血栓栓塞症(PTE)。建议在NCP的防控和救治过程中,评估发生静脉血栓栓塞症(VTE) 的风险,对高危者实施有效的预防,对突然出现氧合恶化、呼吸窘迫、血压下降等临床表现者需警惕PTE的发生,及时给予相应治疗。 面对此次疫情,我们参考国家卫生健康委和世界卫生组织(WHO)的有关诊疗方案及临床指南[3-4],以及国内外已经发布的其他病毒感染相关指南以及循证医学证据[5–7],并结合既往国内外医院内VTE防治管理的循证医学证据及临床经验[8–11],组织国内循证医学、VTE防治领域、危重症医学领域的专家,并特别邀请部分在★武汉防治前线的专家,共同撰写了本建议。 本建议适用于指导临床一线医护人员对NCP患者实施VTE的风险评估、预防和临床诊治,但并不能取代临床医务人员的判断,而是对加强这些患者的临床管理并提供最新指导。在患者的诊疗中,感染的预防与控制至关重要,但针对并发症的预防和优化管理可以显著降低患者死亡的风险。 一、方法学 1. 检索方法:计算机检索PubMed、CBM、CNKI、万方数据库及指南相关网站,包括医脉通、NICE、NGC、SIGN、WHO和GIN等,搜集已发表的NCP、重症急性呼吸综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)、埃博拉以及寨卡五种传染病相关的临床实践指南。检索时限均从建库至2020年1月30日。中文检索词包括“冠状病毒”、“中东呼吸综合征、“严重急性呼吸综合征”、“非典型肺炎”、“2019新型冠状病毒”、“武汉病毒”、”埃博拉”、“寨卡”、“指南”、“草案”和“共识”等,和VTE相关的中文检索词包括“静脉血栓栓塞症”、“深静脉血栓形成”、“肺栓塞”、“肺血栓栓塞症”。英文检索词包括:“Coronavirus”、"Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus"、“MERS”、“SARS”、“2019-nCoV”、“Wuhan-Cov”、“Ebola virus”、”Zika”、“Practice guideline”、“Recommendation*”和“Statement*”。和VTE相关的英文检索词包括“Venous Thromboembolism”,“Deep Venous Thrombosis”,“Pulmonary Embolism”, “Pulmonary Thromboembolism”。同时,手工检索谷歌学术和期刊预印平台,包括MedRxiv(https://www.medrxiv.org)、SSRN(https://www.ssrn.com/index.cfm/en)、ChemRxiv(https://chemrxiv.org)、BioRxiv(https://www.biorxiv.org),进一步对未纳入NCP与VTE相关的实践指南进行补充检索。对无法获取全文的临床指南通过邮件联系官方或通信作者以获取全文。 2. 注册:本防治与管理建议已在国际实践指南注册平台(International Practice Guidelines Registry Platform,http://www.guidelines-registry.org)进行了注册,注册号:IPGRP-2020CN009。 3. 纳入和排除标准:纳入标准:(1)与NCP、SARS、MERS、埃博拉以及寨卡五种传染病与VTE相关的实践指南;(2)以英文或中文发表;(3)公开发表在同行评审的期刊或网站上。排除标准:(1)指南的翻译、摘要;(2)无法获取全文的指南;(3)旧版本指南;(4)书目指南和指南计划书。 4. 文献筛选和资料提取:由2名研究人员(玉炫、罗旭飞)按照纳入排除标准使用Endnote X9文献管理软件独立进行文献筛选。筛选过程中两者进行阶段性交叉核对,若遇分歧,则第三位研究人员介入讨论解决。同时由3名研究人员(王静、张萌、甄凯元)按照预先设定的基本信息提取表两两独立进行资料提取及交叉核对,若遇分歧则讨论解决。提取信息包括:指南题目、指南领域、目标人群、发表年份、指南制订机构、国家等。 5. 质量评价:采用AGREE Ⅱ[12]工具和RIGHT[13]工具对纳入的相关指南进行方法学质量和报告质量的评价。 6. 推荐意见分析:分析纳入指南的推荐意见,针对VTE部分,进行专题讨论,重点关注推荐意见的方向、强度和证据质量的分级,为本指♀南推荐意见提供借鉴。 二、NCP患者的VTE风险评估 1. NCP临床分型:根据国家卫生健康委第五版诊疗方案,其临床分型如下[3]:(1)轻型:临床症状轻微,影像学未见肺炎表现。(2)普通型:具有发热、呼吸道等症状,影像学可见肺炎表现。(3)重型:具有〓下列任何一条:①呼吸窘迫,呼吸频率≥30次/min;②静息状态下,指氧饱和度≤93%;③动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。(4)危重型:符合以下情况之一者:①出现呼吸衰竭,且需要机械通气;②出现休克;③合并其他器官功能衰竭需入住重症监护室(ICU)监护治疗。 2. VTE危险因素和风险评估:从现有的调查结果发现大部分NCP患者都有发热[1-2],因此即使是普通型的NCP患者也可能会因为物理降温或药物的因素出现失水,后期合并胃肠道症状的较多,包括腹泻、纳差等,导致机体的非显性和显性失水严重,出现液体容量不足,血液浓缩等进一步增高血液黏稠度,是VTE的危险因素之一。 NCP患者可能存在其他多种VTE危险因素,重型患者,一旦合并其他感染(如细菌、真菌等)、卧床、肥胖等因素,尤其是在老年人及有基础疾病者的人群中[2],VTE的风险进一步增加;收住ICU的危重型※患者由于低血压或休克、昏迷或镇静等因素可导致肢体静脉血液回流减慢,血流淤滞。 重型或危重型患者由于大量炎症介质的释放、激素和免疫球蛋白的应用也会导致血液高凝;机械通气、中心静脉置管、手术等操作会导致血管内皮损伤。以上因素综合存在,可能导致DVT的发生,甚至有血栓脱落导致致死性PTE的可能。 因此,所有NCP住院患者均应进行VTE风险评估,建议基于不同的临床情况进行VTE风险评估[9-11]:(1)对于年龄≥40岁,卧床>3 d,确诊NCP同时合并下列疾病或危险因素之一,则认为是VTE高危患者:年龄≥75岁、急性感染性疾病(尤其是重症感染或脓毒症)、呼吸衰竭、心力衰竭(美国纽约心功能分级Ⅲ或Ⅳ级)、肥胖(体质指数≥30 kg/m2)、既往VTE病史、慢性阻塞性肺疾病急性加重、急性脑梗死、急性冠状动脉综合征、下肢静脉曲张、恶性肿瘤、炎性肠病、慢性肾脏疾病。(2)确诊NCP,收住内科的住院患者,建议采用Padua评分进行VTE风险评估[14],总分≥4分为VTE高危患者,<4分为VTE低危患者。(3)确诊NCP,如果面临外科手术或创伤,建议采取Caprini风险评估模型[15]。(4)对于妊娠或产妇,如果出现NCP,同时合并以下危险█因素:制动、VTE史、先兆子痫或胎儿宫内发育迟缓、易栓症、输血、产后感染、并发系统性红斑狼疮、心脏病和镰刀形红细胞贫血症等,提示患者存在较高的VTE风险;其他的风险因素包括:肥胖、多胎妊娠、产后出血等。 三、NCP患者的出血风险评估 出血相关危险因素包括以下几方面[9]: 1. 患者因素:年龄≥85岁;凝血功能障碍;血小板<50×109/L等。 2. 基础疾病:(1)活动性出血,如未控制的消化道溃疡、出血性疾病等;(2)既往颅内出血史或其他大出血史;(3)未控制的高血压,收缩压>180 mmHg和(或)舒张压>110 mmHg;(4)可能导致严重出血的颅内疾病,如急性脑卒中(3个月内),严重颅脑或急性脊髓损伤;(5)糖尿病;(6)恶性肿瘤;(7)严重的肾功能衰竭或肝功能衰竭等。 3. 合并用药:正在使用抗凝药物、抗血小板药物或溶栓药物等。 4. 侵入性操作:接受手术、腰穿和硬膜外麻醉之前4 h和之后12 h等。 以上因素,符合一项,在进行预防时即应该充分考虑出血风险对预防策略、方案、药物、剂量选择的影响。 【推荐要点】关于VTE风险评估和出血风险评估:(1)所有的重型、危重型NCP患者,都具有VTE风险,如果没有禁忌证,都应该考虑进行VTE的预防;(2)对于轻型、普通型患者,如果合并内科疾病或外科情况,建议根据Padua或Caprini 评估模型进行VTE风险评估,对于高危或中高危患者,如果没有禁忌证,应该考虑VTE的预防;(3)采取预防措施前应对患者进行全面评估,包括基础疾病、实验室检查、合并用药及侵入性操作的评估。(4)NCP患者治疗期间应动态评估VTE风险和出血风险。 四、重型和危重型NCP患者的VTE预防建议 NCP患者治疗期间,需要根据VTE风险评估与出血风险评估,结合患者临床情况制定适合的预防策略,并动态观察患者病情进展和变化。 1. 重型和危重型NCP合并低出血风险患者的预防策略:对于低出血风险的重型和危重型NCP患者,推荐首选低分子量肝素(LMWH)皮下注射进行预防[4,16],对于多数患者,可应用3 000 U或4 000 U,1次/d,用药剂量需结合患者具体情况进行调整;因LMWH由肾脏清除,需注意患者肾功能,肾功能不全者慎用,若应用则需减量并监测血浆抗Ⅹa因子活性。对于严重肾功能不全患者,可以使用普通肝素,一般情况下5 000 U,皮下注射,2次/d[17]。临床上可根据患者的具体情况进行调整。对于收住ICU的危重型NCP患者,建议应用药物预防和(或)机械预防。对于已经应用体外膜式氧合(ECMO)支持的患者,如果已经肝素化,则不必应用额外的药物预防,以免增加出血的风险[18]。 使用肝素类药物可能会引起肝素诱导的血小板减少症(HIT)。对于合并血小板减少或应用肝素期间出现HIT的患者,推荐应用其他抗凝药,如阿加曲班、比伐卢定、磺达肝癸钠、利伐沙班等。在VTE预防过程中注意观察抗凝药物使用后是否有出血或凝血功能异常,一旦出现可以先停药并做相应处理[9]。并根据出血风险变化,动态调整预防手段。药物预防的时间应该贯穿于整个ICU收住期间,或直到危险因素←去除。 2. 重型和危重型NCP合并高出血风险患者的预防策略:大多数重型和危重型NCP患者可能存在基础疾病、凝血功能障碍、使用激素等情况,从而导致出血风险增加,因此需要积极纠正可能导致出血的因素,同时进行机械预防,比如间歇充气加压泵(IPC)、分级加压弹力袜(GCS)等。机械预防的时间应该贯穿于整个ICU收住期间,或直到危险因素去除。 重型和危重型NCP患者,如果出血风险高,可以考虑IPC,每日使用时间应该在18 h以上。卧床超过72 h的患者使用IPC应慎重,可先做双下肢静脉超声排除静脉血栓后再使用IPC,以避免新形成的静脉血栓脱落而导致PTE的发生。下列患者不宜使用IPC:下肢静脉血栓形成者;有外周动脉疾病①者;下肢皮炎、坏疽和近期皮肤移植或对IPC材料过敏者;心力衰竭、充血性心力衰竭导致的严重下肢水肿或肺水肿者等。 应用IPC,需要培训医务人员如何正确使用IPC。培训内容应包括以下几个方面:确定可使用IPC的患者;告知患者IPC的使用方法;选择正确的压力腿套;穿戴腿套;监控IPC的使用,包括可能出现的并发症;告知工作人员应注意的技术问题等。 需要提出的是,GCS对于绝对卧床的ICU患者预防价值有限,经常作为IPC的辅助手段。在高出血风险的患者中,推荐应使用IPC和(或)GCS联合使用,直到出血风险降低。如果患者离开ICU,开始活动,但活动受限,其他VTE风险因素持续存在,可考虑使用GCS。 使用GCS前,应由专业培训的医护人员对患者进行指导,避免GCS造成的不良反应。如发生不良反应,则可通过更换不同尺寸、材料、涂抹润肤剂、降低压缩程度来避免并发症的发生。同时,对使用GCS的患者或家属应进行相关知识的教育,以确保规范应用GCS。 【推荐要点】重型或危重型NCP患者的预防策略:(1)重型或危重型NCP患者,如果合并高出血风险,建议使用IPC进行预防;若合并低出血风险,建议首选药物预防,如使用LMWH进行预防;对于严重肾功能衰竭者(肌酐清除率<30 ml/min),建议应用普通肝素。(2)使用肝素类药物可能会引起HIT。对于合并血小板减少或应用肝素期间出现HIT的患者,推荐应用非肝素类抗凝药,如阿加曲班、比伐卢定或磺达肝癸钠、利伐沙班等。 五、轻型和普通型NCP患者的VTE预防建议 对于轻型和普通型NCP患者,隔离治疗是切断传播途径的有效手段。对于隔离治疗的普通型NCP患者,隔离治疗使活动空间受到限制,活动时间减少,久坐或卧床时间ω 增加,会导致下肢静脉血流速度减缓,静脉血流淤滞容易发生下肢DVT。从目前收治的病例情况看,多数轻型或普通型NCP患者预后良好。因此对于这些类型的肺炎患者,在进行积极的隔离与一般治疗基础上,需注意病情变化与不良事件的发生,如果没有其他风险,可予基本预防,一般建议患者在隔离区域内多饮水,适当活动。对于合并内科疾病或外科情况的轻型、普通型患者,根据Padua或Caprini 评估模型评估为VTE高危或中高危患者,如果没有抗凝禁忌证,应该考虑药物预防;建议首选LMWH,药物预防使用时间原则上至少7~10 d,或直到危险因素去除。 对于有发热、合并胃肠道症状(包括腹泻、纳差等)的患者,会出现非显性和显性失水,建议对患者进行VTE预防的健康教育,嘱多饮水,在卧床休息的同时,注意鼓励患者定时在床旁活动、或指导患者在床上进行主动或被动活动,如踝泵运动等。如果饮水困难,且存在显著失水,并存在电解质紊乱的风险,可行静脉补液。 对于治愈出院的患者,由于在住院期间活动减少,或者由于存在其他并发症,仍有一定的VTE风险,因此在出院时需要评估患者是否已经发生VTE或者是否仍然存在VTE的风险。如果出院时VTE的风险仍然存在,可以考虑院外继续预防,可以考虑皮下注射LMWH或者口服利伐沙班。 对于有VTE风险的妊娠女性,如果存在药物预防禁忌,建议使用机械预防,即GCS或IPC。对于VTE的风险高、产后VTE风险因素多的剖腹产后女性,建议应用药物预防和(或)机械预防,药物预防使用时间可延至妊娠后6周,或者直到VTE风险因素去除。 【推荐要点】 轻型、普通型NCP的预防策略:(1)对于隔离』治疗的轻型、普通型NCP患者,尤其是对于有发热、合并胃肠道症状(如腹泻、纳差等)的患者,注意及时补充水分;(2)对于合并内科疾病或外科情况的轻型、普通型患者,根据Padua或Caprini 评估模型评估为VTE高危或中高危患者,如果没有抗凝禁忌证,应该考虑药物预防;建议首选LMWH;(3)对于治愈出院的患者,如果出院时VTE的风险仍然存在,可以考虑院外继续预防;(4)疑似患者居家隔离期间,应避免久坐与脱水,鼓励积极活动,适当多饮水。 六、 NCP患者合并VTE的识别与诊治 无论是普通型、重型、危重型NCP患者还是治愈出院的患者,都需要动态监测其病情变化。尤其是对于卧床>3 d的患者,如果出现单侧下肢或者双侧下肢的不对称○疼痛、肿胀或不适,或中心静脉置管的患者出现置管侧肢体局部肿胀或浅表静脉充盈,需要警惕DVT的发生;如果出现用基础疾病(如NCP本身)难以解释的胸痛、咯血、呼吸困难、低氧血症等,应该警惕PTE的发生。 1. D-二聚体的评价和疑诊DVT的处理策略:对于NCP住院患者,如果有条件,应该监测D-二聚体或其他凝血指标的动态变化,肺炎早期D-二聚体的升高可能和炎症反应有关,急剧的突然升高,并伴有呼吸衰竭表现,往往提示急性炎症反应风暴,提示病情进展。随着病情的控制,D-二聚体逐渐下降并恢复正常。 如果NCP控制稳定,而D-二聚体进行性升高,或者D-二聚体在恢复过程中又进行性升高,如果没有原发病进展的证据,应该考虑完善双下肢静脉超声除外下肢DVT,如果有上肢或上腔静脉置管,应该完善上肢静脉超声检查除外上肢DVT。 在危重症NCP救治过程中,少数患者会使用ECMO,适宜的抗凝强度和ECMO流量,对于DVT有一定的预防作用,在ECMO运行ξ 期间应该注意血栓和出血的平衡,并进行VTE的动态监测和管理。 2. 疑诊PTE的处理策略和危重患者的救治:临床高度怀疑PTE的患者,诊断应结合临床症状、实验室检查及床旁检查(下肢静脉超声及超声心动图)进行综合判断,如果明确下肢DVT或发现右心血栓的证据,则可以按照急性PTE进行治疗。如果无法明确,若防护条件允许,建议完善CT肺动脉造影(CTPA)除外PTE。考虑到NCP本身的传播风险和肺部病变存在导致的假阳性因素,不建议通过肺通气-灌注显像进行PTE的诊断。 具有VTE危险因素者,若出现PTE的症状或体征时,需要进入诊断流程,主要包括:疑诊、确诊、求因与危险分层,并根据危险分层制定相应的治疗策略,具︾体方案参见《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[9]与《中国血栓性疾病防治指南》[10]。但是,考虑到NCP的传染性和其他特点,在进行PTE的识别和诊治时需要根据实际情况进行调整。如果病情重,或者由于条件所限不能做相关检查,如果没有抗凝禁忌证,建议启动抗凝药物治疗。 在NCP诊治过程中,如果病情突然加重,出现血压下降或心搏骤停等高危PTE的征象,如果不能用原发肺炎解释,同时除外其他原因所导致的休克或心搏骤停,床旁超声心动图提示新发右心室负荷增加或肺动脉高压,可以在充分知情同意的情况下启动溶栓治疗或其他心肺支持治疗手段(如ECMO等)[9,11]。 对于已经出院和住在隔离区域(如方舱医院等)的患者,应该嘱患者注意适当活动,多饮水,尽量避免久坐或卧∞床不动。当出现单侧或双侧下肢肿胀、疼痛、皮肤颜色变青紫、暗红、胸闷、胸痛或呼吸困难时,需警惕VTE的发生。一旦发生不要惊慌,勿按摩患肢及大幅度活动,应尽快告知主管医师进行评估并到就近医院就◣诊。 【推荐要点】NCP并发VTE的识别与诊治:(1)对于NCP,需要动态监测患者病情变化,如果出现相应症状,应警惕DVT或PTE的发生;(2)临床高度怀疑DVT或PTE,诊断应以床旁检查(下肢静脉超声及超声心动图)为主,若防护条件允许,建议行CTPA除外PTE;(3)如果病情重,或者由于条件所限不能做相关检查,如果没有抗凝禁忌证,建议启动抗凝药物治疗;(4)如病情危重,出现血压下降或心搏骤停等高危PTE的征象,如果除外其他原因所导致的休克或心搏骤停,结合床旁超声心动图表现,可以在充分知情同意的情况下启动溶栓治疗或其他心肺支持治疗手段。 七、结语 鉴于NCP病情的特殊性和复杂性,隔离、防护、救治成为目前一线临床医师面临的几项关键任务。随着时间的推移和临床经验的积累,对NCP的治疗会逐渐趋于成熟,但是,某些潜在的并发症可能会显著影响到※患者的预后∏。对VTE的风险评估和预防在NCP的综合救治过程中尤为重要。部分患者病情变化迅速,在治疗过程中VTE风险和出血风险存在动态改变,应动态评估,适时调整策略,减少VTE的发生,防止致死性PTE的发生,切实保障患者安全,促进患者早日康复。 希望本建议的发表,能够为NCP疫情的防控贡献微薄的力量,为备受疾病困扰的NCP患者提供最佳的照护。由于时间仓促,错误和不足之处在所难免,希望大家批评指正。 最后,我们要向奋战在抗疫第一线的全体医务人员致以最崇高的敬意! 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突  专家组成员 主审专家:中国医学科学院北京协和医学院(王辰);中日友好医院心血管外科(刘鹏) 执笔专家:中日友好医院呼吸中心国家呼吸系统疾病临床医学研究中心(万钧、谢万木、翟振国);江汉大学附属医院(李承红);华中科技大学同济医学院附属同济医院(刘先胜);重庆医科大学附属第一医院(陈虹);大连医科大学附属第一医院(季颖群) 武汉抗疫一线专家:北部战区总◤医院(马壮);北京医院(许小毛);复旦大学附属华山医院(李圣青);河北医科大学第二医院(袁雅冬);华中科技大学同济医学院附属同济医院(刘先胜、赵建平);江汉大学附属医院(李承红、朱紫阳);南京医科大学第一附属医院(陈雪松);武汉大学人民医院(胡克);武汉市肺科医院(杜荣辉);武汉市金银潭医院(魏明);武汉市中心医院(胡轶);郑州大学第一附属医院(程哲);中日友好医院呼吸中心国家呼吸系统疾病临床医学研究中心(张帅) 讨论专家组:北京大学国际◆医院(刘双);北京协和医院(施举红);重庆医科大学附属第一医院(陈虹);大连医科大学附属第一医院(季颖群);广州医科大学附属第一医院(刘春丽);华中科技大学同济医学院附属同济医院(刘先胜);吉林大学第二医院(董春玲);解放军总医院第一↘医学中心(张伟华);空军军医大学唐都医院(王宁);兰州大学基础医学院循证医学研究所(陈耀龙);南通大学附属医院(倪松石);青岛大学附属医院(程兆忠);山东省立医院(朱玲);上海交通大学医学院附属瑞金医院(时国朝);沈阳医学院附属中心医院(夏书月);深圳市人民医院(傅应云);首都医科大学附属北京朝阳医院(杨媛华);四川大学华西医院(易群);同济大学附属上海市肺科医院(刘锦铭);郑州大学第一附属医院(靳建军);中国医学科学院阜外医院肺血管病诊治中心(熊长明、柳志红);中南大学湘雅医院(唐勇军);中日友好医院(万钧、谢万木、高倩、孙艺红、翟振国) 证据评价组:北京医院(王静);重庆医科大学附属第一医院(刘煜亮、王晓慧);江汉大学附属医院(覃伟);兰州大学基础医学院循证医学研究所(玉炫、罗旭飞);首都医科大学附属北京安贞医院(张萌);中日友好医院呼吸中心国家呼吸系统疾病临床医学研究中心(甄凯元、张竹) 外审专家组:北部战区总医院(刘蕾、张坡);北京大学第三医院(张静);北京积水潭医院(张运剑);北京医院(方保民、李拥军);蚌埠医学院第一附属医院(许启霞);长沙医学院呼吸疾病研究所(戴爱国);大连医科大学附属第一医院(张中和);第三军医大学第二附属医院(范晔);东莞市人民医院(徐汝洪);福建医科大学附属第一医院(邓朝胜);广东省东莞市人民医院(张平);广州医科大学附属第一医院 广州呼吸健康研究院 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心 呼吸疾病国家重点实验室(洪城、王健、张挪富);贵州省人民医院(刘维佳);河南科技大学第一附属医院(毛毅敏);华中科技大学同济医学院病理生理学系卫生部呼吸疾病重点实验室(胡清华);华中科技大学同济医学院附属同济医院(甄国华);吉林大学第二医院(徐伟);解放军总医院第六医学中心(李玉英);昆明医科大学附属延安医院(邢西迁);南京医科大学第一附属医院(解卫平);内蒙古自治区包钢医院(徐喜媛);内蒙古自■治区人民医院(王佳烈);山西省人民医院(张爱珍);山西医科大学第一医院(胡晓芸、施熠炜);首都医科大学附属北京安贞医院(朱光发);四川省人民医院(郭璐);天津市海河医院(吴琦);天津医科大学总医院(门剑龙、董丽霞);温州医学院附属第一医院(王良兴);西安交通大学第一附属医院(李满祥);西藏自治区第二人民医院(达娃);新疆维吾尔自治区人民医院(陈颖);新疆维吾尔自治区中医院(杨惠琴);新疆医科大学第一附属医院(刘晖);新疆医科大学附属肿瘤医院(罗琴);浙江大学医学院附属邵逸夫医院(章锐锋、应可净);中国医科大学附属第一医院(刘璠);中国医学科学院阜外医院肺血管病诊治中心(柳志红)  参 考 文 献  [1] Huang C, Wang Y, Li X, et al. 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急性出血性凝血功能障碍诊治专家共识/list/info/53.htmlTue, 24 Aug 2021 14:34:01 +0800bocms中华医学期刊网

中华医学期刊网 7月12日



本文来源:中华急诊医学杂志, 2020,29(6) : 780-787. 


急性出血性凝血功能障碍指血液凝结能力受到急性损害的病理生理状态。出血是其最常见的临床表现,也可仅表现为凝血指标异常而无出血。由于止血机制复杂,某些情况下可同时存在血栓形成。血小板减少症、口服抗凝药、脓毒症、急性中毒、肝功能损害、严重创伤等都可以造成急性出血性凝血功能障碍,上述疾病常见于急诊和重症监护室(ICU),常导致严重临床后果,需要临床医生及时做出正确诊断和实施适当的治疗。目前,对于急危重症患者的凝血功能障碍的处理尚缺乏高质量的临床证据指导,同时也没有形成统一的诊疗标准,从而给临床工作带来挑战。因此,本共识旨在通过回顾相关文献和指南、整合专家意见,制定急性出血性凝血功能障碍诊治专家共识,不涉及急性血栓性疾病和创伤性凝血病的诊治。


1 常见病因和机制

专家意见1 急性出血性凝血功能障碍在急诊和ICU较常见,需要及时明确诊断和分析病因。


1.1 血小板减少症

血≡小板激活形成血小板栓子,是止血过程的启动步骤,各种原因引起的血小板减少症均有可能造成▃凝血功能障碍。目前把血小板计数< 100×109 L-1定义为血小板减少。造成血小板减少症的原因包括血液系统原发疾病、药物、毒物、感染、免疫、出血、机械性破坏、分布异常等。当血小板计数< 50×109 L-1时出血风险将明显增加。在急、危重症患者中,血小板减少的现象相当常见,有研究统计入住ICU的患者在治疗过程中,有14%~44%出现了血小板减少。


1.2 口服抗凝药物导致的凝血功能障碍

口服抗凝药物是急性凝血功能障碍的常见原因。随着血栓栓塞性疾病发生率逐渐增高,口服抗凝药物的应用越来越广泛,一项欧洲研究显示当地9%的急诊患者使用了口服抗凝药物。常用口服抗凝药物包括维生素K拮抗剂(vitamin K antagonist, VKA)和直接口服抗凝药(direct oral anticoagulant, DOAC)。VKA(如华法林)通过抑制维生素K依赖的№凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成发挥抗凝血作用;DOAC主要包括Ⅱa因子抑制剂(如达比加群)和Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班),通过直接抑制对应凝血因子活性发挥抗凝作用。口服抗凝药物存在出血风险,使用华法林预防房颤血栓形成的出血风险大约为1.0~3.8% /人·年,DOAC治疗深静脉血栓栓塞症的大出血风险约为1.2~2.2% /(人·年)。


1.3 脓毒症导致的凝血功能障碍

免疫和凝血之间存在密切联系,炎症和相关凝血系统异常是脓毒症的主要机制。脓毒症患者凝血紊乱可导致弥漫性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC),在脓毒症患者凝血功能紊乱进展至显性DIC之前即可出现血小板减少和凝血酶原时间(prothrombin time, PT)延长。研究显示脓毒症患者中大约30%可合并DIC,进而造成多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome, MODS)。国际血栓与止血协会于2017年提议使用"脓毒症相关凝血功能障碍(sepsis-induced coagulopathy, SIC)"的概念用以描述这种DIC前期的凝血功能改变。其发生的机制可能包括:(1)损伤相关分子模式的释放:脓毒症可诱导细胞损伤及死亡,从而释放细胞内成分,如组蛋白、染色体DNA、线粒体DNA、核小体、高迁移率族蛋白B1及热休克蛋白等,激活凝血系统并诱导DIC发生;(2)中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular traps, NETs)的形成:NETs是中性粒细胞合成并释放用以对抗病原微生物的成分,本身具有激活Ⅻ因子的能力,亦可通过释放细胞外组织因子来调控Ⅶa因子途径介导的凝血酶合成。此外,NETs还可刺激中性粒细胞吸附活化的血小板,导致血小板减少;(3)糖萼及内皮细胞破坏:血管内皮表面覆盖的糖萼有重要的抗凝活性,在炎症情况下,氧自由基、乙酰肝素酶及其他一些蛋白酶可破坏糖萼,使内皮发生糖萼脱落,从而暴露内皮表面E-选择素及黏附分子,使其募集血小板及中性粒细胞,促进血栓形成。


1.4 急性中毒导致的凝血功能障碍

药物中毒常会导致急性凝血功能【障碍,其中以抗凝血类灭鼠药多见。目前我国应用的抗凝血类灭鼠药主要包括杀鼠灵、杀鼠醚、溴敌隆、大隆、敌鼠和氯敌鼠6种,均为维生素K拮抗剂。其他中毒如毒蛇咬伤、食用毒蕈等亦可致凝血功能障碍。


1.5 肝功能损害导致的凝血功能障碍

肝功能损害患者常伴有一种或多种凝血功能障碍:(1)凝血因子缺乏:肝脏是大多数凝血因子的合成场所,包括纤维蛋白原(因子Ⅰ)、凝血酶(因子Ⅱ)和凝血因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅺ。肝细胞还负责凝血因子转译后修饰,如一些因子的糖基化和γ-羧化。肝功能损害患者凝血因子的合成和转译后修饰均可能受损,影响凝血因子的血浆浓度和功能;(2)血小板减少和血小板功能障碍:肝功能损害患者的血小板计数存在不同程度减少,其机制有肝脏合成的血小板生成素减少影响血小板生成、门静脉高压和脾功能亢进时血小板的脾隔离增多以及丙型肝炎病毒感染、饮酒、合并其他感染、或抗病毒治疗导致的骨髓抑制;(3)纤溶亢进:肝功能损害患者的纤溶速度通常会加快,其机制有组织型纤溶酶原激活剂(tissue plasminogen activator, tPA)水平升高导致纤溶酶生成增强、α2-抗纤溶酶和凝血因子ⅩⅢ以及凝血酶激活的纤溶抑制物水平下降、纤维蛋白降解产物升高干扰正常止血等。


1.6  DIC

DIC是多种疾病复杂病理生理过程的中间环节,其常见的基础疾病或诱因包括:脓毒症、恶性肿瘤、创伤、手术、羊水栓塞、血管内溶血等,可导致大量促凝物质在短时间内出现于循环血液中,引起血管内广泛血栓形成,继而造成凝血因子消耗和纤溶系统被大规模激活,造成纤维蛋白降解产物的增多,阻碍正常纤维蛋白聚合以及纤维蛋白原与血小板结合,干扰纤维蛋白凝块形成和血小板聚集,造成继发的出血倾向。


1.7 遗传性或/和获得性凝血功能障碍

是指因遗传性因素导致的凝血因子缺乏或因其他疾病导致机体针对凝血因子产生抗体所致的凝血因子缺乏。遗传因素导致的凝血因子缺乏常ζ 有阳性家族史,非遗传因素者部分有其他疾病的临床表现。


2 凝血功能评估

专家意见2 推荐首先采用常规血液检查指标进行筛查。


2.1 血小板计数和血涂片查破碎红细胞

血小板计数和血涂片查破碎红细胞是常规检查项目,对于急性凝血障碍的识别和处理非常重要。当血小板进行性下降时,除了考虑免疫介导的血小板减少和骨髓抑制,还要警惕DIC的发生。红细胞是外周血涂片中数量最多的细胞,破碎红细胞指红细胞碎片或不完整的红细胞,正常外周血中破碎红细胞小于1%。破碎红细胞增多常见于血栓性微血管病以及心脏植入瓣膜或装置故障。


2.2 凝血因子消耗的相关指标

反映凝血因子消耗的相关指标有凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、纤维蛋白原浓度和活化凝血时间(activated clotting time, ACT)。PT测定的是暴露于组织因子时血浆凝固所需的时间,可用以评估外源性凝血途径和共↑同凝血途径。APTT测定的是血浆暴露于激活接触因子的物质后发生凝固所需的时间,可评估内源性凝血途径及共同凝血途径。不同实验室和不同试剂/仪器组合所测得的PT和APTT的正常范围有一定差异,大多数实验室PT的正常范围为11~13 s,APTT正常范围为25~35 s。纤维蛋白原测定的是血浆中纤维蛋白原的浓度,正常范围为200~400 mg/dL。ACT测定的是暴露于活化接触因子后全血(而非血浆)凝固所需的时间,与APTT一样,该检测评估的是内源性凝血途径和共同凝血途径,可确定血液所需肝素抗凝及鱼精蛋白拮抗用量,ACT正常范围为59.2~117 s。当怀疑有遗传性因素或获得性因素致凝血功能异常时应进一步行PT、APTT混合血浆纠正试验。


2.3 纤溶系统活化的相关指标

纤溶系统活化的相关指标包括纤维蛋白原/纤维蛋白降解产物(fibrinogen/fibrin degradation product, FDP)、D-二聚体。FDP是纤溶酶作用于纤维蛋白原或纤维蛋白后生成的降解产物,其水平反映纤溶系『统功能状态。D-二聚体是纤维蛋白凝块的降解产物,能够特异性地反映交联纤维蛋白的纤溶情况,更可靠地提示血栓形成风险,临床上通常采用血浆D-二聚体水平< 500 ng/mL作为排除血栓的界值。


专家意见3 对于明确存在凝血功能障碍的患者,推荐采用血栓弹力图进一步评估凝血功能。


2.4 血栓弹力图

血栓弹力图(thrombelastography, TEG)记录血栓的全过程,包括血凝块形成和发展、血凝块回缩和溶解,提供血栓形成速度、强度和稳定性等血栓形成过程的信息。血栓弹力图的重要参数包括:R时间(凝血反应时间),R < 5 min为凝血因子活性高,5 min < R < 10 min为凝血因子活性正常,R>10 min为凝血因子活性低。K时间和α角度(血凝块形成动力指数)反映纤维蛋白水平,K<1 min,α> 72o为纤维蛋白水平高;1 min<K<3 min,53o<α<72o为纤维蛋白水〖平正常;K>3 min,α<53o为纤维蛋白水平低。MA (血块强度)直接反映纤维蛋白与血小板相互作用的最强的动力学特性,MA>70 mm为血小板功能高,50 mm<MA<70 mm为血小板功能正常,MA<50 mm为血小板功能低。CI(凝血综合指数),CI<-3为低凝状态,CI>3为高凝状态。LY30 (反映血块稳定性)是指MA后30 min振幅减少百分率,正常值<7.5%,LY30升高提示存在纤溶亢进。EPL (预测纤溶指数)是指MA出现后预计的血块消融百分率,正常值<15%,EPL升高提示存在纤溶亢进。检测项目包括:TEG普通检测(患者凝血全貌)、TEG肝素检测(肝素、低分子肝素检测)、TEG血小板图(抗血小板药检测)。TEG在急性凝血功能障碍中其地位愈加突出,可对凝血因子、纤维蛋白原、血小板进行定性分析,协助判断凝血及纤溶状态。对于存在急性凝血功能障碍的患者,尽量完善TEG检查。


专家意见4 对于临床情况复杂的患者,推荐使用新型血栓分子标志物做早期评估。


2.5 新型血栓分子标志物

2.5.1 凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)

体内凝血酶形成后,部分迅速与抗凝血酶(antithrombin, AT)结合形成凝血酶抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex, TAT),该指标是反映凝血酶生成的分子标志物,可灵敏地反映凝血系统的激活程度,直接反映凝血系统启动。凝血酶在血液中半衰期仅数秒,直接测定困难。TAT的血浆半衰期为3~15 min,可以直接测定,TAT血浆正常值为<4 ng/mL,TAT>4 ng/mL提示凝血酶合成增多。TAT升高可早期预测血栓形成和复发风险、早期预测DIC风险。


2.5.2 纤溶酶抗纤溶酶复合物(PIC)

纤溶酶抗纤溶酶复合物(plasmin antiplasmin complex, PIC)是纤溶酶与抑制因子α2抗纤溶酶以1:1结合形成的复合物,是直接反映纤溶系统激活程度的生物标志物。PIC血浆半衰期约6 h,可直接测定,血浆正常值为<0.8 μg/mL,PIC>0.8 μg/mL常提示纤溶︽系统激活。纤溶激活程度因DIC基础疾病不同而有所差异,且与DIC分型密切相关,可用于早期预测高凝状态,也可用于溶栓治疗监测。


2.5.3 组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活抑制物-1复合物(tPAIC)

血管内皮细胞损伤时,组织型纤溶酶原激活物及纤溶酶原激活抑制物-1同时释放到血液中,1:1结合形成组织型纤溶酶原激活物-纤溶酶原激活抑制物-1复合物(tissue plasminogen activator-plasminogen activator inhibitor-1 complex, tPAIC),tPAIC能够反映内皮细胞的损伤,是纤溶系统激活的分子标志物,男性血浆正常值< 17.0 ng/mL,女性< 10.5 ng/mL。tPAIC对DIC、动静脉血栓均有提示作用,是静脉血栓栓塞症(vein thromboembolism, VTE)及心梗的风险指标,此外该指标对DIC诊断具有重要价值,血浆水平升高提示DIC可能、血管内皮细胞损伤、血栓形成。


2.5.4 血栓调节蛋白(TM)

血栓调节蛋白(Thrombomodulin, TM)为内皮细胞表面的凝血酶受体,抑制凝血酶的活性,增强蛋白C活化性能,血浆TM正常值为3.8~13.3 TU/mL。当内皮细胞受损或功能障碍时,TM表达降低,部分TM被蛋白酶水解至血浆中。因此,TM是内皮细胞受损的标志物。TM升高提示血管内皮损伤,可见于脓毒症、肾功能受损、急性肺损伤等。


3 急性出血性

凝血功能障碍的诊断

专家意见5 推荐采用四分类法诊断急性出血性凝血功能障碍。


目前急性凝血功能障碍没有明确统一的诊断标准,病史、诱因和实验室检查异常是主要的诊断依据。急性凝血障碍是一种病理生理状态,很多疾病会产生相似的实验室结果异常。为了便于病因鉴别和疾病管理,Hunt将凝ぷ血障碍分成四类:(1)血小板减少、凝血功能正常,血涂片没有破碎红细胞;(2)血小板减少、凝血功能正常,血涂片存在破碎红细胞;(3)血小板减少,存在凝血障碍;(4)血小板正常,存在凝血障碍。第一类指各种原因引起的血小板减少症。第二类通常见于血栓性微血管病,比如血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒综合征。第三类指造成凝血因子大量消耗的疾病,比如DIC。第四类指引起凝血因子生成减少或者抑制凝血因子的疾病,比如肝衰竭、口服抗凝药。结合病史和临床表现,这种分类方法在临床上能帮助医生确定病因和诊断。


专家意见6 推荐采用ISTH DIC评分法诊断DIC相关的╳凝血功能障碍。


DIC诊断需结合患者的基础疾病、临床表现、实验室检查,进行综合评估。近年,国际血栓与止血协会标准(ISTH)、日本卫生福利部标准(JMHW)、日本急诊医学学会标准(JAAM)以及中华∩医学会血液学分会血栓与止血学组(CDSS)都制定了多指标的DIC评分诊断系统。本共识主要参考ISTH DIC评分(表1)。DIC前期(pre DIC)指出现某些DIC的临床表现和(或)实验室检查指标,但未达到诊断标准的代偿状态(评分<5分)。显性DIC指患者已处于失代偿期,即临床典型DIC(评分≥5分)。脓毒症相关凝血功能障碍(SIC)指感染诱导的器官功能障碍和凝血功能障碍,诊断仅参考三个指标:血小板、PT-国际正常化比值(international normalized ratio, INR)和序贯器官衰竭评分(sequental organ failure assessment,SOFA)评分,评分≥4分即可诊断SIC(图1)。


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*鉴别诊断包括其他原因造成的凝血指标的异常(如肝病、抗凝药物、大量失血等)、血小板减少(如免疫性血小板减少、药物因素、血栓性血小板减少性紫癜及其他血栓性微血管病等)以及其他一些血栓栓塞性疾病或具有血栓形成倾≡向的疾病。

▲图1 脓毒症相关凝血功能障碍诊断两步法


ISTH显性DIC和SIC评分系统

项目

分值

ISTH显性DIC评分

脓毒症相关凝血功能障碍(SIC)评分

血小板数量(×109/L)

2

<50

<100

1

≥50,<100

≥100,<150


FDP/D-Dimer

3

显著升高

-

2

轻度升高

-


PT延长(或INR)

2

PT延长≥6 s

(INR>1.4)

1

3 s≤PT延长<6 s

1.2 < INR ≤ 1.4


纤维蛋白原(g/mL)

1

<100

-

SOFA评分

2

-

≥2

1

-

1


总分


≥5分

≥4分


4 急性出血性

凝血功能障碍的治疗

专家意见7 尽早消除或控制引起凝血功能障碍的病因。


4.1 病因治疗

消除或控制潜在病因是治疗急性凝血功能障碍的基础。恰当地处理病因后,很多患者的凝血功能障碍能够好转。比如,对于脓毒症诱发的凝血功能障碍,尽快使用敏感的抗生素和对感染灶引流是最重要的治疗措施;对于口服抗凝药引起的出血,及时停药或使用逆转抗凝药物可以纠正凝血功能障碍。


专家意见8 尽快完成病情严重程度的评估,同时给予足够的生命支持。


4.2 初步评估和支√持

存在急性凝血功能障碍时,需要快速完成气道、呼吸和循环的评估,给予相应的初步支↘持;完成凝血功能指标的评估,特别是凝血因子消耗的相关指标和血小板计数,根据严重程度决定是否启动替代治疗;持续监测生命体征和出血表现,进行进一步治疗。


对于存在气道梗阻和失去气道保护能力的患者,需要及时开放气道、进行气管插管,防止误吸和维持足够的肺泡通气。对于出血患者,需要进行氧疗,提高氧饱和度,改善因血红蛋白下降造成的氧供下降。对于有低灌注表现的患者,需要进行液体复苏保持血流动力学稳定,并根据需要进行成分输血。


4.3 严重出血的处理原则

存在急性出血性凝血功能障碍时,出血的严重程度决定了下一步治疗方案的选择。当凝血功能障碍患者无出血,或者只有轻微出血,且当前不准备实施侵入性操作时,不一定需要输血和停止抗凝治疗。当凝血ㄨ功能障碍患者出现大量失血,或者重要的封闭体腔内出血(如颅内出血、后腹膜出血、眼眶内出血等),或者需要手术、介入或内镜止血的活动性出血时,这些情况被视为严重出血,存在致命性风险,需要积极干预。干预措施包括:停止使用抗凝或抗血小板药物;当怀疑抗凝药物造成严重出血时,考虑使用逆转抗凝药治疗;在没有禁忌证的情况下,考虑使用抗纤溶药物;必要时使用替代治疗。


4.4 药物治疗

专家意见9 对于服用口服抗凝药的出血患者,建议采用相关逆转药物治疗。


4.4.1 直接口服抗凝药的逆转药物

DOAC的逆转药物用于DOAC抗凝伴随严重出血的患者。特异性逆转药物包括艾达司珠单抗和Andexanet α。艾达司珠单抗用于特异性逆转口服直接因子IIa抑制剂(达比加群)。2017年RE-VERSE AD研究证明艾达司珠〇单抗可逆转达比加群的抗凝作用,艾达司珠单抗5 g给药后15 min内,几乎所有患者体内的抗凝效应均被完全逆转,逆转作用在大多数患者中╲维持了24 h。因此,艾达司珠单抗仅用于确信体内仍有大量达比加群的患者,不宜用于凝血酶时间(thrombin time, TT)正常的患者,仅在保守的出血控制措施无效且危及生命或需急诊手术时使用该药。Andexanet α用于特异性逆转因子Ⅹa抑制剂。它是因子Ⅹa的无催化活性形式,通过替代因子Ⅹa与因子Ⅹa抑制剂结合,保留因子Xa活性。2018年美国FDA批准其用于利伐沙班或阿哌沙班引起的危及生命或不受控制的出血。

3.png

严重出血:指凝血功能障碍患者出现大量失血,或者重要的封闭体腔内出血(如颅内出血、眼眶内出血、后腹膜出血),或者需要手术、介入或内镜止血的活动性出血

▲图2 急性出血性凝血功能障碍处理流程


4.4.2 维生素K

维生素K是合成Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ因子不可缺少的辅酶,谷氨酸残基转变为γ-羧基谷氨酸的过程中,需要维生♀素K依赖的γ-谷氨酰羧化酶,因此这些凝血因子称为维生素K依赖性促凝物。肝功能损害时,维生素K的摄入和肠道合成都可能存在问题,因此补充维生素K是合理的。华法林是维生素K拮抗剂,其相关出血可用维生素K治疗。根据2012年美国胸科医师学会(ACCP)和2018年美国血液学协会(ASH)的指南建议:INR > 10但无出血,停用华法林,同时口服2.5~5 mg维生素K。每日或隔日监测INR,必要时重复给予口服维生素K。当INR降至治疗范围时,以减低的维持剂量重新使用华法林。INR介于4.5~10但无出血,停用华法林,同时给予或不给予小剂量口服维生素K (1~2.5 mg)。INR < 4.5且无出血,停用华法林或稍微减低维持剂量,密切监测INR。


专家意见10 对于存在纤溶亢进的出血患者,如果不存在DIC,建议采用抗纤溶药物治疗。


4.4.3 抗纤溶药物

氨甲环酸(tranexamic acid, TXA)和氨基己酸(6-aminocaproic acid, EACA)是常用的抗纤溶药物,能与纤溶酶和纤溶酶原上的纤维蛋白亲和部位的赖氨酸结合位点吸附,阻止纤溶酶、纤溶酶原与纤维蛋白结合,从而抑制纤维蛋白分解。TXA和EACA可用于纤溶活性增加和低纤维蛋白原血症的患者。比如肝衰竭和肝硬化时存在纤溶亢进,tPA发生上调,纤维蛋白溶酶原、抗纤溶酶和凝血酶激活的纤溶抑制剂发生下调。研究表明上消化道出血患者使用TXA可以获益。需要指出,纤维蛋白沉积是DIC的重要特征,阻断纤溶会增加血栓性并发症的风险,所以抗纤溶药物不推荐用于DIC治疗。


专家意见11 对于存在骨髓抑制性血小板减少的出血患者,建议采用血小板生成素■受体激动剂治疗。


4.4.4 血小板生成素受体激动剂

血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonist, TPO-RA)通过刺激TPO受体而增加血小板计数,需要数日才能使血小板计数升高。通常使用TPO-RA的临床情况包括▃慢性免疫性血小板减少症、骨髓增生异常综合征及化疗诱发的血小板减少。由于该药可能加重血栓栓塞性疾病,尤其是对有潜在易→栓症风险的患者,在选择使用TPO-RA治疗前需要谨慎评估出血和血栓形成的风险。


专家意见12 对于接受过抗血小板治疗的出血患者,建议考虑去氨加压素治疗。


4.4.5 去氨加压素

去氨加压素可以释放内皮血管性血友病因子(von Willebrand factor, vWF)和因子Ⅷ,增加血小板的黏附和聚集功能,既往用于治疗血管性血友病和存在血小板遗传缺陷的患者。研究发现去氨加压素可以改善接受阿司匹林和氯吡格雷治疗的患者的血小板功能,对于接受过抗血小板治疗的出血患者,可以使用去氨加压素治疗。


4.5 替代治疗

专家意见13 对于凝血功能障碍合并严重出血的患者,建议利用实验室指标引导治疗。


4.5.1 血小板

启动输注血小板的阈值取决于患者的临床状况。对于出血、紧急侵入性操作和手术后患者,通常当血小板计数< 50×109 L-1时,建议输注血小板保持血小板计数> 50×109 L-1L。若有严重或中枢神经系统出血则保持血小板计数> 100××109 L-1。当患者没有明显ぷ出血,除非血小板计数< 10~20×109 L-1,由于自发性出血风险增加应输注血小板。需要指出,当拟诊TTP时,应禁止输注血小板,除非有严重危及生命的出血存在。当存在肝素诱导的血小板减少症(heparin-induced thrombocytopenia, HIT)时,抗血小板因子4-肝素复合物的自身抗体激活血小板可引起灾难性动脉和静脉血栓形成,应禁止输注血小板。


4.5.2 新鲜冰冻血浆

新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma, FFP)含有全部凝血因子和其他血浆蛋白。新鲜冰冻血浆和24 h冰冻血浆(plasma frozen within 24 hours, PF24)可用于PT或APTT显著延长(超过2倍正常※上限)的出血患者的治疗。FFP的起始剂量建议为15 mL/kg。对于肝脏疾病合并凝血障碍启动血液成分治疗的时机以及血浆成分的选择,目前缺少证据且专家意见存在分歧。一项面对肝病专家、血液病专家、重症专家和外科专家的问卷调查显示,对于INR > 1.5的患者是否在肝活检前用FFP,支持▲与反对的比例各占一半。对于肝移植前的凝血异常,有的专家选择用FFP和血小板,有的选择用卐凝血酶原复合物(prothrombin complex concentrate, PCC)和纤维蛋白原。由于缺少统一的意见,建议根据是否存在大出血风险来决定启动血液成分治疗的时机。对于DOAC引起的出血,由于缺少临床证据支持冰冻血浆能够有效逆转DOAC,不建议使用FFP或PF24来逆转DOAC抗凝效果。对于INR > 2的华法林相关的严重出血,如果没有PCC,可以使用FFP(起始剂量15~30 mL/kg)来逆转华法林效应。


4.5.3 凝血酶原复合物

凝血酶原复合物(PCC)包括活化凝血酶原复合物(activated prothrombin complex concentrate, aPCC)和未活化凝血酶原复合物(3因子PCC和4因子PCC)。aPCC是至少含有1种活化凝血因子的PCC。尚无高质量证据支持aPCC用于治疗DOAC相关出血。但是,对于达比加群相关出血,如果没有艾达司珠单抗,可以使用Ⅷ因子旁路活性抑制剂(factor Ⅷ inhibitor-bypassing activity, FEIBA),起始剂量为50 U/kg。未活化PCC是从血浆中提纯的凝血因子和抗凝物的浓缩物,含有高水平〗的凝血因子。3因子PCC含因子Ⅱ、Ⅸ和Ⅹ;4因子PCC含因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅶ。PCC可用于PT或APTT显著延长(超过2倍正常上限)的出血患者的治疗,特别是当容量负荷过重不适合用FFP时。比如,对于INR > 2的华法林相关的严重出血,建议使用4因子PCC来快速逆转华法林效应。同时根据INR决定剂量,INR > 6的患者一般用50 U/kg,在给予PCC 30 min后复查PT/INR。需要指出,PCC缺乏部分重要凝血因子(因子Ⅴ),因此只能部分纠正凝血障碍。


4.5.4 纤维蛋白原浓缩物

当存在严重的低纤维蛋白原血症(< 100 mg/dL)时,可以选择纤维蛋白原或冷沉淀,使血浆纤维蛋白原水平增至> 100 mg/dL。早期补充纤维蛋白原也是创伤性凝血病的关键治疗。外源性纤维蛋白原来源包括FFP、冷沉淀和纤维蛋白原浓缩物。由于FFP中的纤维蛋白原含量低,输血相关并发症的风险高,通常采用冷沉淀和纤维蛋白原浓缩物治疗低纤维蛋白原血症。4个单位FFP和2袋冷沉淀(15~20单位)提供大致相当于3g的纯化纤维蛋白原。


4.5.5 冷沉淀

冷沉淀由FFP在4℃水浴箱中解冻后收集到的不溶性沉淀物制成,又称冷沉淀抗血友病因子(antihemophilic factor, AHF)。1 U冷沉淀约为5~20 mL,包含了1U FFP中的大部分纤维蛋白原(150 mg)、因子Ⅷ(80 IU)、因子ⅩⅢ(50~75 IU)、血管性血友病因子(100~150 IU)和纤连蛋白。对于低纤维蛋白原患者,1U冷沉淀可使血浆纤维蛋白原浓度增加至少7~10 mg/dL。若存在因子ⅩⅢ缺乏,则治疗剂量约为1 U /10 kg。


4.5.6 血源性或基因重组凝血因子

对于遗传性凝血因子缺乏患者,根据缺乏因子类型补充相应凝血因子,包括血源性和(或)重组凝血因子,比如,血友病A补充血源性凝血因子Ⅷ制剂或重组凝血因子Ⅷ制剂。对于获得性凝血因子缺乏患者,可以补充旁路凝血因子。人重组活化凝血因子Ⅶ是获得性血友病的一线止血药物,其推荐剂量为90 μg/kg,每2~3 h静脉注射1次,直至出血控制。


5 总结

急性凝血功能障碍是一系列病因导致的凝血功能受损。通过临床表现和实验室检查可以发现凝血功能障碍,而新型分子标志物有助于早期识别凝血功能障碍。不同↙病因的凝血功能障碍发病机制不同,消除病因是治疗急性凝血功能障碍的基石。抗纤溶药物、口服抗凝药逆转药物和血液成分治疗是常用的治疗措施。但是,由于缺乏高质量的临床证据支持,治疗方案的制定需要动态评估病情和审慎权衡风险收益。


专家共识组成员(按姓氏拼音排列):

柴湘平(中南大学湘雅二医院急诊科) 陈晓辉(广州医科大学附属第一医院急诊科) 方邦江(上海中医药大学附属龙华医院急诊科) 封启明(上海交通大学医学院附属第六人民医院急诊科) 何小军(《中华急诊医学杂志编辑部》) 何新华(首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科) 洪玉才(浙江大学医学院附属邵逸夫医院急诊科) 黄英姿(东南大学附属中大医院重症医学科) 蒋龙元(中山大学孙逸仙纪念医院急诊科) 林兆奋(海军军医大学附属长征医◎院急诊科) 刘励军(苏∏州大学附属第二医院急诊科) 刘志(中国医科大学附属第一医院急诊科) 卢中秋(温州医科大学附属第一医院急诊科) 马青变(北京⌒ 大学第三医院急诊科) 马岳峰(浙江大学医学院附属第二医院) 毛恩强(上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科) 米玉红(首都医科大学附属北京安贞医院急诊危重症中心) 潘曙明(上海交通大学医学院附属新华医院急诊科) 彭娜(中国人民解放军南部战区总医院重症医学科) 任静(天津医科大学总医院精准中心实验室) 宋景春(中国人民解放军第九四医院重症医学科) 田锐(上海交通大学医学院附属第一人民医院急诊危重病医学科) 王蓓丽(复旦大学附属中山医院检验科) 王岗(西安交通大学第二附属医院重症医学科) 王学峰(上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科) 吴彩军(北京中医药大学东直门医院急诊科) 谢苗荣(首都医科大学附属北京友谊医院急诊科) 邢吉红(吉林大学第一医院急诊科) 徐军(北京协和医院急诊科) 徐善祥(浙江大学医学院附属第二医院急诊科) 许硕贵(海军军医大学附属长海医院急诊科) 许铁(徐州医科大学附属医院急诊科) 杨兴易(海军军医大学附属长征医院急诊科) 曾红科(广东省人民医院急危重病科) 张国强(中日友好医院急诊科) 张劲松(江苏省人民医院急诊科) 赵丽(首都医科大学附属复兴医院急诊科) 赵剡(武汉大学中南医院急诊科) 周荣富(南京大学医学院附属鼓楼医院血液科) 朱建军(苏州大学附属第二医院急诊科) 朱长清(上海交通大学医学院附属仁济医院急诊科)


本文编辑:何小军 


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活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识/list/info/52.htmlTue, 24 Aug 2021 12:59:06 +0800bocms中国研究型医院学会血栓与止血专委会通信作者:周洲,Email:fwcomd@126.com;宋鉴清,Email:songlisw@yeah.net【摘要】活化部分凝血活酶时间(APTT)延长混合血浆纠正试验用于鉴别凝血筛选试验中APTT延长的原因——凝血因子缺乏或存在凝血抑制物。该试验有助于医生结合患者临床表现初步判断患者APTT延长异常的原因,以及针对性选择下一步实验室检查项目,所以是有重要价值的凝血试验。目前,因该试验的操作流程及结果解读暂无统一标准,实验室应用较为混乱,结果缺乏可比性,也限制了其应用和普及。本共识参考国内外相关文献,结合出凝血检验领域专家的实践经验,致¤力于推进APTT延长混合血浆纠正试验的标准化。【关键词】活化部分凝血活酶时间;混合血浆纠正试验;凝血因子;血友病ChineseexpertconsensusonoperationprocedureandresultinterpretationofAPTTmixingtestChineseSocietyonThrombosisandHemostasisCorrespondingauthor:ZhouZhou,Email:fwcomd@126.com;SongJianqing,Email:songlisw@yeah.net【Abstract】Activatedpartialthromboplastintime(APTT)mixingtestisusedtoinvestigatewhetherthecauseofprolongedAPTTiscoagulationfactordeficiencyorexistingcoagulationinhibitor.CombinationofthistestandclinicalmanifestationofpatientcanhelpclinicianstopreliminarilyjudgethereasonofprolongedAPTT,andselecttargetedfurthertests,henceit′savaluablecoagulationscreeningtest.SincetherearenostandardsaboutoperationprocedureandresultinterpretationofAPTTmixingtestyet,itsclinicalapplicationisabitconfusingandpopularityhasalsobeenhinderedduetothepoorcomparability.Thisconsensuscontainedreferencestothereleventdomesticandforeignliteratures,andpracticalexperiencesofthelaboratoryexpertsinthrombosisandhaemostasisfield,thusaimstopromotethestandardizationofAPTTmixingtest.【Keywords】Activatedpartialthromboplastintime;Mixingtest;Coagulationfactor;Hemophilia

活化部分凝血活酶时间(activatedpartialthromboplastintime,APTT)是医疗机构采用的出凝血功能筛选试验,APTT延长常见的原因包括凝血因子缺乏、存在狼疮抗凝物(lupusanticoagulant,LA)或凝血因子抑制物等。明确诊断需检测凝血因子水平,稀释蝰蛇毒凝血时间试验和硅凝固时间检测LA,改良的Nijmegen方法检测凝血因子抑制物。APTT延长混合血浆纠正试验(以下简称APTT纠正试验)是将患者血浆(patientplasma,PP)与正常混合血浆(NormalPooledPlasma,NPP)按照一定比例混合后多次检测APTT,评估混合血浆APTT“纠正”的程度,为确诊试验的选择提供指导。目前APTT纠正试验的检测时机、操作流程和结果解读方法众多,暂无统一标准,报告模式较为混乱,限制·指南与共识·DOI:10.3760/cma.j.cn114452-20201202-00870

收稿日期2020-12-02本文编辑唐栋引用本文:中国研究型医院学会血栓与止血专委会.活化部分凝血活酶时间延长混合血浆纠正试验操作流程及结果解读中国专家共识[J].中华检验医学杂志,2021,44(8):690-697.DOI:10.3760/cma.j.cn114452-20201202-00870.·690·fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华检验医学杂志2021年8月第44卷第8期ChinJLabMed,August2021,Vol.44,No.8了其应用的普及性。

中国研究型医院学会血栓与止血专委会组织出凝血领域专家总结相关实践经验并参考国内外文献就该试验的启动时机、操作流程、结果解读、注意事项及报告模式共同编写本共识,以推进APTT纠正试验的标准化,供出凝血领域的医生、检验医师/技师等相关从业人员在处理APTT单独延长的患者时参考。

一、混合血浆纠正试验混合血浆纠正试验是当PP凝固时间不明原因延长时,将PP与NPP按照一定比例混合后,重新检测凝固时间的筛选试验。一般来说,当所有凝血因子活性@水平在50%及以上时,即可确保APTT维持在参考范围内(不同APTT试剂对于凝血因子缺乏敏感性有差异,参考范围不同,建议先进︼行相关验证)。因此当缺乏一种或多种内源性凝血因子的PP与NPP(理论上所有凝血因子活性在100%左右)按1∶1的比例混ω合后,理论上混合血浆中凝血因◤子活性均应≥50%,APTT检测结果可纠正至参考范围内。而当PP存在凝血抑制物,如抗凝药物、凝血因子抑制物、抗磷脂抗体等时,混合后APTT不能纠正至参考范围内[1?5]。混合血浆纠正试验的目的即是初步判断延长的血浆凝固时间是由于缺乏凝血因子还是存在凝血抑制物所致,指导进一步确诊凝血试验的选择[3,5?7]。混合血浆纠正试验主要应用于APTT,当然也可应用于凝血酶原时间(prothrombintime,PT)及凝血酶时间(thrombintime,TT)。

二、启动APTT纠正试验的时机APTT不明原因明显超出正常对照时即可考虑启动APTT纠正试验,建议同时结合患者临床表现及临床的需求来确定。在已知患者接受抗凝治疗的情况下,APTT纠正试验结果是可预测的,然而,当患者疑似正在服用抗凝药,但具体的治疗方案尚不清楚时,APTT纠正试验可能会成为鉴别诊断策略的一部分[8],以识别应优先启动哪些后续试验。建议1APTT结果不明原因超出正常对照至少5s,患者有相关症状、体征或临床医生需要进一步了解APTT延长的原因时,可启动APTT纠正试验。

三、APTT纠正试验方法(一)NPP的制备与保存1.建议优先使用商品化正常血浆用于APTT纠正试验,商品化正常血浆的使用和保存应按照制造商说明书进行操作。1.png

2.若无法获得商品化正常血浆,可选择至少20份(男女比例1︰1)常规凝血试验均正常的血浆混合制备(理想凝血因子水平应在80%~120%之间)。应避免选择感染、肿瘤、创伤、术后、妊娠、新生儿、肝炎、自身免疫性疾病等人群标本。个体标本性状要求无溶血、凝块、黄疸和脂血等,从每名供者标本中采集足够的血浆以达到最终所需的NPP量[9]。理想的NPP包括:(1)至少20份常规凝血试验均正常的血浆混合制备,以便使得每种凝血因子水平接近100%;(2)所有单个血浆标本的血小板计数应<10×109/L;(3)NPP中不含LA[8]。3.将源自每名供者的等体积血浆(建议〓等体积)合并到同一容器中,混合后再次离心(离心力1500×g,时间15min)。最好每次做APTT纠正试验前新鲜制备,也可分装至冻存管中冻存(至少-20℃),使用时将冻存管取出后在37℃水浴中约5~10min或至完全融化,并轻轻颠倒混匀后进行试验,禁止反复冻融使用。应避免在37℃孵育时间不足或过长,否则可能会因形成冷沉淀或热失活而导致凝血因子活性的损失。复溶后应重新检测APTT,APTT需在正常参考范围内才可进行纠正试验。4.自制NPP如需冻存时,应放置于非自动除霜冰箱[9],-20℃条件下仅能放置2周,-70℃条件下可放置6个月,而-80℃深低温冰箱保存则可维持NPP的凝血性质等同于新鲜血浆,保证凝血因子、抗凝物质的活性,可至少稳定8个月[10?12]。保存温度越低,凝血因子的促凝活性保持时间也越长。(二)APTT纠正试验的操作方法完整的APTT纠正试验包括对混合血浆的即刻测定和孵育后测定♂两个步骤(图1)。混合比例通常采用PP和NPP进行1︰1混合,对于低滴度的抑制物可考虑使用4︰1混合的APTT纠正试验。1.即刻APTT纠正试验:(1)检测PP得到APTT1;(2)检测NPP得到APTT2;(3)将PP和NPP1︰1混合后即刻检测得出APTT3。2.孵育APTT纠正试验:(1)将PP、NPP、PP和NPP1∶1混合血浆的容器封口,置于37℃水浴箱孵育2h。水浴时间的控制非常重要,水浴超过2h,有提高假阳性的风险[13]。(2)待准确孵育2h后,分别即刻检测孵育后的PP、NPP和1︰1混合血浆得到APTT4、APTT5、APTT6,同时将孵育后的PP和NPP以1︰1混合后即刻检测得到APTT7。建议2可根据病情需要、实验室具体情况选·691·fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华检验医学杂志2021年8月第44卷第8期ChinJLabMed,August2021,Vol.44,No.8择相应的试验;所有混合后血浆检测APTT均应即刻进行,排除因放置时间过久导致的试验误差。

四、APTT纠正试验结果判断及分析(一)APTT纠正试验结果判断完整的APTT纠正试验结果解释:(1)APTT3、APTT6均纠正提示凝血因子缺乏,不存在抑制物◥;(2)APTT3纠正、APTT6延长超过相应的临界值,提示存在抑制物且为时间和温度依赖性;(3)APTT3、APTT6均不纠正、APTT6比APTT7延长不超过相应的临界值,提示存在抑制物,但抑制作用不存在时间和温度依赖性;若APTT6比APTT7延长超过相应的临界值,则抑制作用有时间和温度依赖性;(4)APTT4、APTT5、APTT7分别作为APTT1、APTT2、APTT3的平行对照,以便于对实验条件进行监控。当后者相比前者明显延长时,则提示实验过程中有不稳定因素,如孵育温度超过可接受范围或者存在pH值的明显变化,那么有理由认为该次试验的结果不可信,需要重新进行孵育试验。(二)常用的APTT纠正试验结果判断方法1.即刻APTT纠正试验:文献报道用于将APTT纠正试验解释为“纠正”(凝血因子缺乏)或“未纠正”(凝血抑制物)[2?3,8,14]的常用方法有4种。(1)正常参考范围/正常参考区间方法:将◢检测结果与正常参考范围(normalreferencerange,NRR)或正常参考区间(normalreferenceinterval,NRI)进行比较。临床与实验室标准化协会(ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute,CLSI)指南[15]等建→议结果在NRR/NRI范围即为“纠正”[2,15]。该方法主要优点是易于应用和验证,并且不需要制定其他替代的验证方法和临界值;主要缺陷是如果“异常”患者APTT试验结果刚好位于NRR/NRI上限,可能的结果是无论患者血浆中是否存在抑制物,APTT纠正试验结果都在NNR/NRI范围内,此时APTT纠正试验表现出来的“纠正”可能仅仅是由于抑制物的稀释造成[1?2,16]。(2)循环抗凝物指数(indexofcirculationanticoagulant,ICA)方法:ICA方法也称为“罗斯纳指数”(Rosnerindex,RI)方法,以该方法的倡导者命名,最初是为LA研究而开发的。RI的计算公式为:RI=[(APTT3?APTT2)/APTT1]×100%,通常临界值范围为10%~15%[8]。建议3即刻纠正结果的RI临界值范围为10%~15%,低于10%提示因子缺乏,高于15%提示存在凝血抑制物,10%~15%为临界值(灰区)。(3)百分比纠正法:也称为“Chang”法[17],以该方法的倡导者命名。百分比纠正法的公式为≡:%纠正=[(APTT1?APTT3)(/APTT1?APTT2)]×100%,关于临界值的▂文献报道略有差异[8,17?18]。(4)其他方法:①超过正常混合血浆5s以内(或延长<15%)为“纠正”;超过正常混合血浆5s以上(或延长>15%)为不纠正[19]。②文献[11,20?21]建议将健康人群凝血时间的第99个百分位数设置为纠正与否的临╱界值,并且应该由本地试剂和凝血仪组合确定。建议4以上所有方法存均不能100%区分凝血因子缺乏与凝血抑制物,如需明确诊断尚需结合相应的确认试验进行综合的判断,且宜建立本地实验室的临界值并定期验证。2.孵育APTT纠正试验(1)APTT6是否纠正的判断方法如下,请根据自身需求选择与即刻纠正试验对应的同类型判断方法。①正常参考范围/正常参考区间方法:将检测结果与NRR或NRI进行比较。CLSI指南[15]等建议结果在NRR/NRI范围即为“纠正”[2]。②ICA方法:孵育2h后RI(RI2h)的计算公式为:RI2h=[(APTT6?APTT5)/APTT4]×100%。③百分比纠正法:百分比纠正法的公式为:%纠正=[(APTT4?APTT6)(/APTT4?APTT5)]×100%。④超过正常混合血浆5s以内(或延长<15%)为“纠正”;超过正常混合血浆5s以上(或延长>15%)为不纠正[19]。⑤文献建议[11,20?21]将健康人群凝血时间的第99个百分位数设置为纠正与否的临界值,并且应该由本地试剂和凝血仪组合确定。(2)“时间依赖差【”的判断方法如下:①将“时间依赖差”定义为“Δ=APTT6?APTT7”,通常该差值Δ>3s则提示存在时间和温度依赖性抑制物(如FⅧ抑注:PP为患者血浆,NPP为正常混合血浆图1APTT纠正试验操作示意图·692·fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华检验医学杂志2021年8月第44卷第8期ChinJLabMed,August2021,Vol.44,No.8制物)[22?23]。②若APTT6比APTT7延长超过10%~15%,则提示存在时间和温度依赖性抑制物[19]。如需明确是否有FⅧ抑制物,应结合凝血因子活性和凝血因子抑制物检测结果综合分析。建议5应建立本地实验室的临界值并定期验证。(三)APTT纠正试验结果分析1.APTT纠正试验结果分析与意义:通过以上方法进行APTT纠正试验结果判定后,可在检验报告单中做相应的解释。根据CLSI?H47A2[24],在常用的APTT纠正试验方法中,任一解释为“纠正”的结果均可以算作“纠正”。APTT纠正试验结果分析与意义见图2。2.临床上导致APTT延长的原因:主要见于凝血因子缺乏】、凝血因子抑制物、LA以及某些抗凝药物的干扰等,可以联合PT、TT试验和确认试验明确诊断,详见表1。五、APTT纠正试验操作注意事项与局限性1.检验前影响因素:在做APTT纠正试验之前,应排除检验前因素对检验结果的影响,如肝素污染、抗维生素K治疗、凝血酶抑制剂或溶栓剂的存在等[1,24]。由于不同APTT试剂对凝血因子缺乏、LA和其他抑制物的敏感性不同,所以了解本地实验室试剂性能有助于结果解释。2.png

2.关于混合比例:APTT纠正试验待测血浆和NPP的混合〒比例最典型的是1︰1,可以使用不同的方法来识别纠正与否,为绝大多数临床病例提供有效的鉴别,并可以作为LA诊断策略的一部分[15,25?28],但没有一种方法能够完全正确地将凝血因子缺乏与抑制物进行鉴别[8]。在实际检验过程中可选择其他比例进行混合,如4︰1及1︰4的混合比例,在某些病例中,4︰1比1︰1混合对于抑制物具有更高的敏感性和特异性,会使结果更清晰。使用4∶1混合标本的百分比纠正法公式[17,29],可有效地鉴别LA和凝血因子缺乏的标本[8]。3.选择Rosner指数判断是否纠正的优点:目前RI方法和百分比纠正法是研究得最好、应用最广泛的方法。选择RI判断是否纠正反映患者、对照及混合APTT的相对关系更为合理,当正常混合血浆制备不当(对照APTT偏高或偏低)或多重凝血因子缺乏(患者APTT过高)时,固定阈值(如NRR/NRI等方法)的判断准确度均不及RI。APTT试剂更换品牌或批号时,固定阈值可能需要重新验证或确定。RI方法和百分比纠正法具有互补性,有助于减少LA假阳性或假阴性的发生〇[30]。研究[14]表明,确定抑制物(通常是LA)存在的RI临界值为11%或15%。Kershaw和Orellana建议[20,31],临界值11%更适合于当前APTT试剂以及全自动分析仪。APTT延长,PT正常怀疑凝血因子缺乏或抑制物(因子抑制物或LA)APTT纠正APTT不纠正FⅧ/FⅨ/FⅪ/FⅫ/PK/HMWK缺乏FⅧ/FⅨ/FⅪ/FⅫ活性检测时间和温度依赖性抑制物(FⅧ抑制物最常『见)非时间和温度依赖性抑制物FⅧ/FⅨ/FⅪ/FⅫ活性检测活性下降的凝血因子对应的抑制物检测凝血因子抑制物或LALA测定LA阴性LA阳性排除肝素等药物污染复查确认PP与NPP1:1混合及37℃孵育2h注:PP为患者血浆,NPP为正常混合血浆,LA为狼疮抗凝物,PK为激肽释放酶原,HMWK为高分子量激肽原图2APTT纠正试验结果与临床意义·693·fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华检验医学杂志2021年8月第44卷第8期ChinJLabMed,August2021,Vol.44,No.84.关于LA:如果LA滴度较弱,APTT纠正试验稀释了LA的滴度,则很难区别低滴度的LA标本与LA阴性标本,特别是使用低LA敏感性的试剂[11],可能导致假阴性结果[11,32?34]。此外,一些LA阳性的患者进行抗凝治疗也很难鉴别出来[11,28,33]。APTT纠正试验对于高滴度LA标本的检测可能至关重要,应该在稀释蝰蛇毒凝血时间试验筛选试验时间延长且LA比率“正常”的情况下应用[28,35]。研究[36]发现APTT纠正试验中混合血浆的APTT较患者APTT延长而不是缩短◥,将PP与NPP1∶1混合后,稀释蝰蛇毒凝血时间试验和硅凝固时间的比率均显著增加,这种通过正常血浆成分增加抑制物活性的现象称为“狼疮辅助因子”现象。该现象可能是凝血酶原导致的,也有学者认为是由β2?糖蛋白1(β2?GP1)所驱动[36?37]。所以,解释纠正试验的结果较为复杂,有时需要出凝血专家提供咨询以解决疑难的临床情况[38]。5.关于孵育试验:如果APTT纠正试验明确仅用于LA的筛查,患者无出血表现,则无需做孵育试验。尽管FⅧ抑制物是时间和温度依赖性的,但有研究发现抑制物滴度足够高,可即刻完全中和混合血浆中的FⅧ活性[39],而一些弱的FⅧ抑制物可能在即刻混合后纠正。不同文献推荐的时间和温度依赖性抑制物的临界值№差异较大,在3~10s之间[3,20,23],应根据经验建立本实验室的临界值并定期验证。表1常见凝血功∏能异常检验结果分析诊断结果FⅧ、FⅨ、FⅪ、FⅫ、PK、HMWK等缺乏症FⅦ缺乏FⅡ、FⅤ和/或FⅩ缺乏FⅧ、FⅨ、FⅪ和/或FⅫ抑制物FⅦ抑制物FⅡ、FⅤ和/或FⅩ抑制物LA弥散性血管内凝血(DIC)肝病VKA治疗(开始用药)/维生素K缺乏症(低水平)VKA疗法(用药患者稳定)/维生素K缺乏(高水平)达比加群利伐沙班阿哌沙班普通肝素(治疗水平)普通肝素(高于治疗〖水平)PT试验正常延长延长正常延长延长正常(可能延长)延长延长延长延长正常/延长延长正常/可能延长正常(除非试剂不含肝素中和剂,或肝素含量超过肝素中和剂)延长APTT试验延长正常延长/正常延长正常延长延长延长延长正常或延长延长延长正常或延长正常/可能延长延长延长即刻混合血浆纠正试验APTT纠正PT纠正PT和APTT均纠正APTT不纠正(大部分FⅧ抑制物对时间和温度有依赖性,如果未混合孵育,APTT可能会纠正)PT不纠正PT和APTT均不纠正APTT不纠正PT和APTT均纠正PT和APTT均纠正PT和APTT均纠正PT和APTT均纠正APTT不纠正PT不纠正如果延长,PT/APTT不纠正,但应取决于判定纠正的方法(可纠正为NRI)APTT不纠正APTT不纠正,PT纠正/不纠正(如果将肝素稀释到肝素中和剂范围内可能会纠正,与患者肝素用量、试剂成分及含量相关)其他试验/确认试验(如果需要)FⅧ、FⅨ、FⅪ和FⅫ等活性检测FⅦ活性检测FⅡ、FⅤ和/或FⅩ活性检测FⅧ、FⅨ、FⅪ和FⅫ(抑制物)试验FⅦ(抑制物)试验FⅡ、FⅤ和/或FⅩ(抑制物)试验LA确认试验D?二聚体、纤维蛋白原、血小板计数,可检测其他凝血因子凝血因子测定,肝酶检验TT和FBG正常,FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ呈低水平TT正常,FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ呈低水平稀释凝█血酶时间(dTT)或质谱法用于确认,TT延长利伐沙班(抗?Ⅹa)检测或质谱法可用于确认,TT正常阿哌沙班(抗?Ⅹa)测定法或质谱法可用于确认,TT正常肝素(抗?Ⅹa)试验,TT延长常并TT混合血浆纠正试验为“不纠正”,鱼精蛋白、甲苯胺蓝纠正试验能纠正可提示,蕲蛇酶或爬虫酶时间正常。但可能有与其他药物如达比加群一起使用的情况肝素(抗?Ⅹa)试验,TT延长常并TT混合血浆纠正试验为“不纠正”,鱼精蛋白、甲苯胺蓝纠正试验能纠正可提示,蕲蛇酶或爬虫酶时间正常。但可能有与其他药物如达比加群一起使用的情况注:PK为激肽释放酶原,HMWK为高分子量激肽原,VKA为维生素K拮抗剂,NRI为正常参考区间·694·fmx_T3RoZXJNaXJyb3Jz中华检验医学杂志2021年8月第44卷第8期ChinJLabMed,August2021,Vol.44,No.86.纠正试验的自动化:传统APTT纠正试验是手工进行的,影响因素很多,实验室检验人员的技能是关键因素。目前有出◆凝血分析仪可自动化进行即刻APTT纠正试验和孵育试验。与手工操作相比,自动化APTT纠正试验的优势在于可以减少由手工操作引起的技术差异,同时所需的血浆体积更小,并能够缩短TAT,保证分析结果的可靠性[40]。7.复杂情况的结果分析:当同时存在多种抑制物或抑制物与凝血因子缺乏同时存在时,结果解释将变得复杂,需结合患者病史、临床表现和其他凝血检查进行综合分析。血栓与止血涵盖医疗各专业领域,必要的备注说明和相关建议更能体现检验结果价值的增值,从而更好服务医患。总之,APTT纠正试验应在有出凝血专业知识的专家指导下和特定的临床场景中进行操作,标准化的APTT纠正试验结果▲对异常APTT的原因提供初始的评价,有助于指导进一步凝血因子或抑制物检测试验的选择,从而节↙约成本和时间,使诊断效率最大化,最终保障检测质量和患者安全[12]。执笔人:周洲(北京阜外医院检验科),宋鉴清(中国医科大学附属第∑ 一医院检验科)专家组成员(以姓氏笔画为序):马汝飞(河南省人民医院检验科),王贤(南京鼓楼医院检验科),伍柏青(江西省人民医院检验科),刘超男(四川大学华西医院检验科),安倍莹(吉林大学第一医院检验科),许宏敏(天津市第三中心医院检验科),孙海燕(上海交通大学医学院附属新华医院检验科),寿玮龄(中国医学科学院北京协和医院检验科),杜佳(武汉亚洲心脏病医院检验科),李传保(北京医院检验科),李强(南方医科大学南方医院检验科),吴映娥(汕头大学医学院第一附属医院检验科),宋鉴清(中国医科大学附属第一医院检验科),张文静(北京大学第三医院检验科),张洋(中国医学科学院阜外医院检验科),张福勇(广西医科大学第一附属医院检验科),张磊(西安交通大学第二附属医院检验科),陈要朋(解放军联勤保障部队第九二三医院检验科),陈振萍(首都医科大学附属北京儿童医院检验科),周旭红(广州医科大学附属第二医院检验科),周洲(中国医学科学院阜外医院检验科),周静(四川大学华西医院检验科),房云海(山东省血液中心山东省血友病诊疗中心检验科),赵学峰(南方医科大学附属南海医院检验科),袁莉(西安交通大学第一附属医院检验科),唐宁(华中科技大学同济医学院附属同济医院检验科),黄丽(南宁市第二人民医院检验科),楼金吐(浙江大学医学院附属儿童医院检验科),樊彩兰(山西医科大学第一医院检验科),戴菁(上海交通大学医学院附属瑞金医院检验科)利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献[1]FavaloroE.Mixingstudiesforlupusanticoagulant:mostlyyes,sometimesno[J].ClinChemLabMed,2020,58(4):487‐491.DOI:10.1515/cclm‐2019‐1240.[2]BlennerhassettR,FavaloroE,PasalicL.Coagulationstudies:achievingtherightmixinalargelaboratorynetwork[J].Pathology,2019,51(7):718‐722.DOI:10.1016/j.pathol.2019.07.006.[3]ChenJ,PhillipsB,ChandlerWL.Evaluationofprothrombintimeandactivatedpartialthromboplastintimemixingstudiesusinganestimatedfactorcorrectionmethod[J].BloodCoagulFibrinolysis,2016,27(1):90‐96.DOI:10.1097/MBC.0000000000000375.[4]WinterWE,FlaxSD,HarrisNS.CoagulationTestingintheCoreLaboratory[J].LabMed,2017,48(4):295‐313.DOI:10.1093/labmed/lmx050.[5]MohammadE,ThachilJ.Mixingstudiesforabnormalcoagulationscreen‐thecurrenttrend[J].ClinChemLabMed,2017,55(3):e54‐e55.DOI:10.1515/cclm‐2016‐0595.[6]ChoiSH,RamballyS,ShenYM.MixingStudyforEvaluationofAbnormalCoagulationTesting[J].JAMA,2016,316(20):2146‐2147.DOI:10.1001/jama.2016.15749.[7]尚红,王毓三,申子瑜.全国临床检验操作规程(第4版)[M].人民卫生出版社,2015.[8]FavaloroEJ.Coagulationmixingstudies:Utility,algorithmicstrategiesandlimitationsforlupusanticoagulanttestingorfollowupofabnormalcoagulationtests[J].AmJHematol,2020,95(1):117‐128.DOI:10.1002/ajh.25669.[9]BakerP,PlattonS,GibsonC,etal.Guidelinesonthelaboratoryaspectsofassaysusedinhaemostasisandthrombosis[J].BrJHaematol,2020,191(3):347‐362.DOI:10.1111/bjh.16776.[10]龚娅,何宗忠,王晓冬,等.自制混合血浆在血浆纠正试验中的临床应用初探[J].检验医学与临床,2015,12(16):2357‐2358,2361.DOI:10.3969/j.issn.1672‐9455.2015.16.023.[11]TripodiA.Tomixornottomixinlupusanticoagulanttesting?Thatisthequestion[J].SeminThrombHemost,2012,38(4):385‐389.DOI:10.1055/s‐0032‐1304717.[12]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.WS/T359‐2011血浆凝固实验血液标本的采集及处理指南."percentcorrection"formulaforevaluationofmixingstudies[J].AmJClinPathol,2002,117(1):62‐73.DOI:10.1309/RREK‐8L6M‐D2KC‐HWLH.[18]HongSK,HwangSM,KimJE,etal.Clinicalsignificanceofthemixingtestinlaboratorydiagnosesoflupusanticoagulant:thefateofthemixingtestinintegratedlupusanticoagulanttestsystems[J].BloodCoagulFibrinolysis,2012,23(8):739‐744.DOI:10.1097/MBC.0b013e328358e899.[19]中华医学会血液学分会血栓与止血学组,中国血友病协作组.凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南(2018年版)[J].中华血液学杂志,2018,39(10):793‐799.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253‐2727.2018.10.001.[20]KershawG,OrellanaD.Mixingtests:diagnosticaidesintheinvestigationofprolongedprothrombintimesandactivatedpartialthromboplastintimes[J].SeminThrombHemost,2013,39(3):283‐290.DOI:10.1055/s‐0033‐1336832.[21]DepreterB,DevreeseKM.DifferencesinlupusanticoagulantfinalconclusionthroughclottingtimeorRosnerindexformixingtestinterpretation[J].ClinChemLabMed,2016,54(9):1511‐1516.DOI:10.1515/cclm‐2015‐0978.[22]李刚,陈振萍,唐凌,等.血浆纠正试验差值在血友病A患儿抑制物中的诊断价值[J].检验医学与临床,2015(23):3451‐3452,3455.DOI:10.3969/j.issn.1672‐9455.2015.23.001.[23]TangN,ChenY,LiD,etal.DeterminingthecutoffvalueoftheAPTTmixingtestforfactorⅧinhibitor[J].ClinChemLabMed,2019,57(5):e88‐e90.DOI:10.1515/cclm‐2018‐0794.[24]ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.H47‐A2One‐StageProthrombinTime(PT)TestandActivatedPartialThromboplastinTime(APTT)Test;ApprovedGuideline‐SecondEdition[S].Wayne,PA:CLSI,2008.[25]KeelingD,MackieI,MooreGW,etal.Guidelinesontheinvestigationandmanagementofantiphospholipidsyndrome[J].BrJHaematol,2012,157(1):47‐58.DOI:10.1111/j.1365‐2141.2012.09037.x.[26]MooreGW.Commonalitiesandcontrastsinrecentguidelinesforlupusanticoagulantdetection[J].IntJLabHematol,2014,36(3):364‐373.DOI:10.1111/ijlh.12227.[27]PengoV,TripodiA,ReberG,etal.Updateoftheguidelinesforlupusanticoagulantdetection.SubcommitteeonLupusAnticoagulant/AntiphospholipidAntibodyoftheScientificandStandardisationCommitteeoftheInternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis[J].JThrombHaemost,2009,7(10):1737‐1740.DOI:10.1111/j.1538‐7836.2009.03555.x.[28]DevreeseKM,deLaatB.Mixingstudiesinlupusanticoagulanttestingarerequiredatleastinsometypeofsamples[J].JThrombHaemost,2015,13(8):1475‐1478.DOI:10.1111/jth.13020.[29]ChangS.Moreon:normalplasmamixingstudiesinthelaboratorydiagnosisoflupusanticoagulant[J].JThrombHaemost,2004,2(8):1480‐1481.DOI:10.1111/j.1538‐7836.2004.00847.x.[30]DevreeseKM.Interpretationofnormalplasmamixingstudiesinthelaboratorydiagnosisoflupusanticoagulants[J].ThrombRes,2007,119(3):369‐376.DOI:10.1016/j.thromres.2006.03.012.[31]KershawG.PerformanceandInterpretationofMixingTestsinCoagulation[J].MethodsMolBiol,2017,1646:85‐90.DOI:10.1007/978‐1‐4939‐7196‐1_6.[32]KumanoO,IekoM,NaitoS,etal.Verificationoftheguidelinesforlupusanticoagulantdetection:usefulnessofi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附件:APTT混合血☆浆纠正试验检验报告单(模板)检验项目APTT1(患者)APTT2(正常混合血浆)APTT3(1︰1混合血浆即刻检测)APTT4(患者孵育2h)APTT5(正常混合血浆孵育2h)APTT6(1∶1混合血浆孵育2h)APTT7(分别孵育2h后1︰1混合血浆)RosnerIndex(RI)孵育后延长时间(APTT6?APTT7)检测结果参考范围参考范围参考范围-----<10%:凝血因子缺乏(纠正)>15%:抑制物(不纠正)10%~15%:灰区≤3s,非时间和温度依赖性抑制物>3s,时间和温度依赖性抑制物结果判断临床诊断凝血因子缺乏时间和温度依赖性抑制物非时间和温度依赖性抑制物即刻试验APTT3纠正APTT3纠正APTT3不纠正APTT3不纠正37℃孵育2h后试验APTT6纠正APTT6不纠正APTT6不纠正,APTT6?APTT7>3s或APTT6?APTT3>临界值APTT6不纠正,APTT6?APTT7≤3s或APTT6?APTT3≤临界值

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备注:1.RI结果位于灰区的标本,建议结合确认试验判断;2.APTT纠正试验用于APTT升高原因的初步筛查,不能确保100%准确判断,需结合临床实际情况和相关确认试验进行综合分析




本文源自中华检验医学杂志2021年8月第44卷第8期



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华检医疗与铂鑫生物合作建设医学检测中心签约仪式/list/info/50.htmlWed, 23 Jun 2021 15:10:24 +0800bocms2021年3月8日,华检医疗控股有限公◣司(以下简称“华检医疗”)与铂鑫生物科技(香港)有限公司(以下简称“铂鑫生物”)在上海签订了合作建设医学检测中心协议。

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华检医疗首席执行官、执行董事何鞠诚、铂鑫生物董事长姜淼代表双方签署协议。

 

铂鑫生物是一家成立于2003年的生物技术公司,十七年来的发展历程中一直专注于HIV及病毒传染性疾病这一专业领域,目前拥有艾滋病耐药检测试剂盒(IVD)及艾滋病治疗仪两个核心产品管线,是市场上少有的能够覆盖艾滋病的检测及治疗两个重要环节的企业,并已完成独家耐药与病毒分型数据库的搭建,这在国内高度依赖美国斯坦福大学数据库的尴尬现状之下,也是一个重大突破。

 

华检医疗于2019年7月在香港联合交易所主板上市,是港股上市的第一家IVD企业。威士达医疗设备(上海)有限公司是华检医疗的全资子公司,同时也是希森美康凝血产品在全国的独家总代理。华检医疗具有多年的医院实验室建设经验,自2013年起至目▲前,已为近十家医院提供实验室整体解决方案。铂鑫生物作为第一家非医院客户,我们成为其在中国大陆独家检测中心建设合作伙伴,说明我们的能力在行业内得到充分认可,也成为公司新的盈利增长点。

 

双方就医疗产业及体外诊断试剂(IVD)行业发展、产业融合等方面进行了深入的交流。未来将助力华检医疗实现双方共赢,产业链互补的目标,稳步推进产品商业化,促进华检生态圈的发展。

 

华检集团执行董事,首席执行官何鞠诚先生;参加线上直播的执行董事,首席运营官梁景新先生;执行董事,总经理兼达承医疗总经理林贤雅先生;首席财务官周传波先生;华检生态圈南区总监韩凯先生;华检生态圈项目总监刘志强先生。铂鑫生物董事长姜淼先『生,王志涵先生,王振宇先生,参加线上直播的首席科学家于◤斌博士等出席了签约仪式,共同见证了这一重要时刻。


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凝心聚力,共建检验生态圈/list/info/49.htmlWed, 23 Jun 2021 15:09:22 +0800bocms中国,上海——1月15日,华检医疗控股有限公司(以下简称“华检医疗”)举办主题为“凝心聚力,共建检验生态圈”2021年度KICK-OFF MEETING。

 

华检医疗执行董事兼首席执行官何鞠诚先生、华检医疗执行董事兼首席运营官梁景新先生、华检医疗执行董事兼总经理兼达承公司总经理林贤雅先生携管理层出席本次年会,华检医疗及其子公司700多名员工、重要股东方代表在线观看,共同开启华检医疗2021年新征程。

 

大会伊始,何先生为大家致辞,总结了过去一年的成绩和经历,其中在讲述武汉办面临危险仍然勇敢逆行的壮举时,数度哽咽,代领全体华检人的思绪又一次回到了那个没有硝烟的战场,而更重要的是即使面对面对全面停摆,在大家的努力下,华检2020年的业务仍然有条不紊地开展着。何先生勉励大家继续奋斗,勇往直前。各职能部门总监为我们做了2020年度总结和展望。

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2020年度,华检医疗各条战线上成绩斐然,辉煌的成●就凝聚了全体员工的心血和汗水。为此,对一年来表现突出的销售冠军团队、销售之星团队、最有价值员工、抗疫先锋、10年服务员工、15年服务员工、20年服务员工及25年服务员工进行表彰。公司管理层为优秀团队及个人颁奖。


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华检医疗控股有限公司入股贝知(上海)医疗科技有限公司签约仪式/list/info/48.htmlWed, 23 Jun 2021 15:07:57 +0800bocms2020年11月23日,华检医疗控股有限公司(以下简称“华检医疗”)与贝知(上海)医疗科技有限公司(以下简称“贝知医疗”)在上海签订了战略合作协议。

 

 

 

华检医疗首席执行官、执行董事何鞠诚、贝知医疗总经理李龙代表双方签署协议。

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贝知医疗公司成立于2015年末,专注于体外诊断行业研发,2019年初获得3个二类产品注册证及生产许可证;2019年中投资建设临床质谱检测试剂项目,并完成设施改造,获得20项临床质谱检测试剂I类产品备案注册证,以及15项发明专利及实↓用新型证书。未来将助力华检医疗提供更完善的临床串联质谱解决方案, 促进华检生态圈的发展。

 

华检医疗于2019年7月在香港联合交易所主板上市,是港股上市的第一家IVD企业。威士达医疗设备(上海)有限公司(以下简称“威士达”)是华检医疗的全资子公司,同时也是希森美康凝血产品在全国的独家总代理。

 

双方就医疗产业及体外诊断试剂(IVD)行业的发展、产业融合等方面进行了深入的交流。威士达医疗设备(上海)有限公司增资到贝知生物,成为贝知生物的控股股东,贝知成为威士达的子公司。威士达近期已成为日本岛津的质谱仪器的全国范围特约代理,本次的战略合作标志着威士达正式进入质谱业务,有利于实现双方共赢,产业链互补的目标。

 

与传统的检测方法相比,质谱技术具有高灵敏度、高特异性、高准确度、线性范围宽及高通量等优点,可以应用于临床生化检验、临床免疫学检验、临床微生物检验以及临床分子生物诊断等多个方面,被称为体外诊断领域下一个千亿蓝海市场。欧美发达国家已广泛开展质谱检验,据统计服务于临床诊疗的质谱检测项目已达400余项,质谱技术已经上升为国家战略核心技术,在产业界、科研界、医学界等各界的共同努力下,质谱国产化进程正在加速,市场潜力巨大。

 

华检集团执行董事,首席执行官何鞠诚先生;在线上参加签约仪式直播的执行董事,首席运营官梁景新先生;执行董事,总经理兼达承医疗总经理林贤雅先生;首席财务官周传波先生;华检生态圈南区总监韩凯先生;市场总监,大区销售总监周越峰先生;华检生态圈项目总监刘志强先生。贝知医疗副总经理褚军友、技术研发部≡经理黄金昌、市场经销部经理任源、生产经理陈孝各经理、财务主任方芳等出席了签约仪式,共同见证了这一重要时刻。


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华检生态圈签署战略合作协议/list/info/47.htmlWed, 23 Jun 2021 15:07:04 +0800bocms中国,三亚——2019年12月24日,华检医疗控股有限公司(以下简称“华检医疗”)顺利召开了主题为“共建 共享 共赢”的战略合作仪式。

 

为了保证华检医疗控股有限公司在IVD 领域业务的不断扩大和发展,华检医疗控股有限公司在IVD 业内首家倡导建立集产品研发、生产、销售及售后服务一体化的平台——华检生态圈。分别来自济南朗迈生物科技有限公司、江苏泽成生物技术有限公司、山东新华普阳生物技术有限公司、珠海美华医疗科技有限公司的相关领导出席了战略合作签约仪式。

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华检生态圈目前已涵盖IVD行业四大板块:生化、免疫、POCT、微生物。利用华检医疗丰富的客户资源、安全有保障的自有冷链、稳定的统一订货平台及完善的售后服务体系,整合前端资源企业的研发和生产优势,再吸引后端代理商和经销商的加入,多方合作,形成一个全产业链的生态闭环,完成从产品代理到①企业战略合作直至生态圈建立的战略规划。


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国药融汇保理与华检医疗签署战略合作协议/list/info/46.htmlWed, 23 Jun 2021 15:05:27 +0800bocms2020年7月8日,国控租赁旗下国药』融汇上海商业保理有限公司(以下简称“国药融汇保理”)与华检医疗控股有限公司(以下简称“华检医疗”)在上海签订了战略合作协议。

国药融汇保理总经理刘英华、华检医疗主席、行政总裁、执行董事、威士达总经理何鞠诚代表双方签署协议。

 

双方就医疗产业及体外诊断试剂(IVD)行业的发展、供应链金融与产业融合等方面进行了深入的交流。双方将在供应链金融与IVD行业开展深度合作,围绕IVD产业链,以科技金融为助力、产业大数据为基础,以“风险共担、收益共享”为原则,建立“金融+产业”的新型生态圈,服务产业链各方,促进产业繁荣。

 

华检医疗于2019年7月在香港联合交易所主板上市,是港股上市的第一家IVD企业。威士达医疗设备(上海)有限公司(以下简称“威士达”)是华检医疗的全资子公司,同时也是希森美康凝血产品在全国的独家总代理。

 

国药融汇保理成立于2018年9月,是国药控股序列专业从事商业保理业务、国控租赁多元金融服务体系的关键组成部分。未来,公司将以科技赋能保理,全力建设成为在供应链金融领域具有突出科技能力、服务内容全面的一流商业保理公司。

 

国药融汇保理董事长朱锦建、副总经理胡海江、总经理助理陈鹏,华检医疗总经理、执行董事林贤雅、首席财务执行官周传波、华检医疗及威士达财务总监杨波、企业文化及行政主任赵圆圆等出席了签约仪式,共同见证了这一重要时刻。


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